178452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- szubsztituált- amino-4- oxo-6,7- dihidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-származékok előállítására
5 178452 6 I. táblázat Vegyület PCA teszt ED50 fimól/kg i. V. 9-fenilamino-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav 6-metil-9-(2-metil-fenil-amino)-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-1,3-3-karbonsav 5,4 dinátrium-kromoglikát 1,0 A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek reprezentatív képviselői orálisan is hatásosnak bizonyultak, szemben a csak intravénásán hatékony dinátrium-kromoglikáttal. Az (I) általános képletű vegyületek i. v. adagolás mellett is hatásosabbak az ismert összehasonlító vegyületnél. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, általában LD50 >500 mg/kg p.o. patkányon és egéren. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik, mely azonban nem képezi a találmány tárgyát. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki például tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injektálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat), síkosító anyagokat (például talkumot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium- sztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilén-glikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. A parenterális adagolásra és belélegeztetésre szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilén-glikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkután adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás sóvagy glükóz-oldatban készíthetők. A készítményeket asztma gyógyítása esetén belélegeztetés útján is a szervezetbejuttathatjuk a szokásos inhaláló- és ködképző berendezések segítségével. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005—90% lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyag-aktivitástól függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05—15 mg/kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001—5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,83 g (0,005 mól) 9,9-dibróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 5 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz 0,5 ml (0,0055 mól) anilint és 1,3 ml (0,01 mól) N,N-dimetil-anilint mérünk. A reakcióelegyet három napon keresztül állni hagyjuk, majd 20 ml vízre öntjük. A kristályokat szűrjük, kevés vízzel mossuk, szárítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,83 g (55,8%) 9-anilino-6- -metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- -karbonsavat kapunk. Op.: 169—170 °C. Elemanalízis a C^H^NjOj képlet alapján: számított: C=64,64%; H=5,09%; N=14,13%; talált: C=64,22%; H=5,08%; N= 14,14%. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy savmegkötőszerként N,N-dimetil-anilin helyett piridint alkalmazunk. 9-anilino-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[l,2- -a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk, amely az 1. példa szerint előállított termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót. Termelés: 47,1%. Op.: 170—171 °C. 3. példa 1,83 g (0,005 mól) 9,9-dibróm-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat feloldunk 10 ml kloroformban. Az oldathoz 1,5 ml (0,015 mól) n-butil-amint mérünk. A reakcióelegyet három napon keresztül állni hagyjuk, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-értékét keverés közben 5 súlyszázalékos sósavoldattal pH=2-ig savanyítjuk. A szerves részt elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 5 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,5 g (36,1%) 9-(n-butil-amino)-6-metil-4-oxo-6,7-dihidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 135—137 °C. Elemanalízis a C|4H19N303 képlet alapján: számított: C=60,63%; H=6,91%; N=15,15%; talált: C=60,92%; H=7,00%; N = 15,20%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
