178380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hármgyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására
7 178380 8 Az előnyösen használható készítmények közül megemlítjük a csupasz vagy a bevont tablettákat, zselatin kapszulákat, granülumokat, végbélkúpokat, szirupokat, aeroszolokat, krémeket, balzsamokat és oldatokat, például injektálható oldatokat. A hatóanyagot elkeverhetjük a gyógyszerkészítésben szokásos excipiensekkel, mint amilyen például a talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaó vaj, vizes vagy nem-vizes hordozók, állati vagy növényi eredetű zsírszerű anyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítőszerek, diszpergáló vagy emulgeálószerek és/vagy konzerválószerek. Célszerű egységdózisokat készíteni, melyek mindegyike adott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Felnőttek számára alkalmas egységdózis 0,25—50 mg, mely célszerűen 0,25—30 mg hatóanyagot tartalmaz. A napi adag, mely a vegyület fajtája szerint változhat, 0,25—100 mg lehet felnőtteknek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk: 1. példa 4,5-dihidro-imidazo[l ,2-a]kinoxalin-2-metanol előállítása 10 g etil-imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-karboxilátot feloldunk 230 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot feleslegben alkalmazott bórhidriddel (2,8 g) kezeljük. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 óráig melegítve sárga szuszpenziót kapunk. A reakcióelegyet fokozatosan hígított sósavra öntve lecsapjuk a bór-komplexet, majd az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után 5,9 g 4,5- -dihidro-imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-metanolt kapunk bamássárga kristályok formájában. A terméket etil-acetátból átkristályosítva fehér anyagot kapunk. Olvadáspont 172—174 C°. IR spektrum (KBr)-vNH=3300 cm“1 Analízis: C11HnN3O=201 Számított: %C 65,66 %H 5,51 %N 20,88 Talált: 65,63 5,54 20,87 2. példa Imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-metanol és imidazofl,2-a]kinoxalin-2-karboxaldehid előállítása 3 g 4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-metanolt feloldunk 500 ml kloroformban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása melletti melegítés közben 9 g mangándíoxiddal elkeverjük. A kapott elegyet forrón leszűrjük és betöményítjük. A kapott 2,68 g fehér kristályos anyagot, ami a hidroximetilvegyület és az aldehid keveréke, elkülönítjük. A szűrletet szárazra párolva 0,43 g kristályos anyagot kapunk, amely tiszta imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-karboxaldehid. A hidroximetfivegyület és az aldehid elegyét szilikagélen történő kromatografálással elkülönítjük. Az eluálást 2,5% metanol és 97,5% kloroform elegyével végezzük. Először az aldehidet eluálják az oszlopról (0,23 g), majd a tiszta imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-metanolt (1,42 g). Az imidazo[l,2-a]kinoxalin-2-karboxaldehidre számított kitermelés 0,66 g. Olvadáspontja 214—215 C°. IR spektrum (KBr) —vCH=3130 cm-1 (imidazol=CH) 2840 cm-1 (aldehid=CH) vco=1700 cm-1 (aldehid=CO) Analízis: (CnH7N30)M=197 Számított: %C 67,00 %H 3,85 %N 21,31 Talált: 66,70 3,63 21,34 Az imidazofl ,2-a]kinoxalin-2-metanol-kitermelés 1,42 g. Olvadáspontja 217—220 C°. IR spektrum (KBr)—vOH=3200 cm-1 vch=3110 cm-1 (imidazol=CH) Analízis: (CnH9N30)M==199 Számított: %C 66,32 %H 4,55 %N 21,09 Talált: 66,25 4,63 21,09 Az aldehid kitermelését növelhetjük, ha 4 g mángán-dioxidot és 1 g dihidro-hidroximetil-vegyületet használunk, és a visszafolyató hűtő alkalmazása melletti melegítést egy éjszakán át folytatjuk. 3. példa 2-(lH-tetrazol-5-il)-imidazo[l,2-a]kinoxalmelőállítása A lépés: Imidazofl,2-a]kinoxalin-2-karboxaldehid-oxim előállítása 30 ml etanolban szuszpendált 3,1 g imidazofl,2-a]kinoxalin-2-karboxaldehidet 5 ml vízben oldott 1,4 g hidroxilamin-hidroklorid és 1,9 g nátriumacetát oldatával kezelünk. A kapott elegyet négy óráig keverjük 90 CD-on és az oldatot szárazra pároljuk. Fehér kristályos anyagot kapunk, melyet vízzel trituráiunk, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk foszforpentoxiddal. A termék tiszta imidazofl,2-ajJdnoxalin-2-karboxaldehid-oxim (2,83 g). Olvadáspontja: 243—245 C°. Analízis: (CuHgN40)M=212 Számított: %C 62,26 %H 3,80 %N 26,40 Talált: 62,13 3,84 26,41 Blépés: Imidazofl,2-a]kinoxalin-2-karbonitril előállítása 2 g imidazo-kinoxalin-oxim 20 ml ecetsavanhidrides oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük 3 óráig, lehűtjük és nátriumkarbonát-oldaíra öntjük. A kapott imidazofl,2-a]kinoxalin-2-karbönitrilt (1,8 g) sárgásbarna kristályos anyag formájában elkülönítjük. A terméket metanol/kloroform elegy!»! átkristályosítjuk. ' Olvadáspontja: 281-^-285 C° (bomlik). IR (spektrum) (KB^-v^^ZÍS ettï"* (CsN’»elérték feszülése). • » .<«..v. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
