178380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hármgyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására
3 178380 4 5-etil-2-hidroximetil-imidazo[l ,2-a]kinoxaIin-4C5H)-on, 5-etil-2-hidroximetil-pirrolo[l,2-a]kinoxalin-4(5H)-on. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi módokon állíthatjuk elő: a) Az (IA) általános képletű vegyületet, azaz az olyan (í) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidroximetil-csoport úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben A, G, Y, X és Rj jelentése a fenti, és Alk jelentése valamely 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, redukálunk. A redukciót végezhetjük valamely komplex fémhidriddel, például lítium-bórhidriddel, célszerűen valamely éteres, például tetrahidrofurános közegben. A redukciót előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük, célszerűen a reakcióelegy forráspontján. Ha X és Y együttesen egy oxocsoportot alkot a (II) általános képletű kiindulási anyagban, egyúttal ezt is redukáljuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y és X jelentése egyaránt hidrogénatom. De más esetben a —COOAlk csoport redukcióját szelektíven is végezhetjük. A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2 387 230, a 2 378 031 és a 2 351 980 számú közrebocsátott francia találmányi bejelentésben leírt módon, vagy valamely hasonló módon (ld. 2 722 772, 2 816 109 és 2 850029 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokat). Ha a vegyületben G jelentése (I) általános képletű csoport, és Y és Z együttesen szén-nitrogén kötést alkot, a lítium-bórhidriddel történő redukció útján olyan vegyületet kapunk, amelyben X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek előállítására a kísérleti részben mutatunk be példákat. b) Az (IB) általános képletű vegyületet, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése formil-csoport, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy az (IA) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése hidroximetilcsoport, oxidáljuk. Az oxidációt végezhetjük például mangándioxiddal vagy króm-oxiddal célszerűen magasabb hőmérsékleten. c) Az (Ic) általános képletű vegyületet, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése aminometilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben A, G, Y, X és Rj jelentése a fenti, katalitikusán hidrogénezünk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen valamely fém-katalizátor, például palládium jelenlétében, hidrogénnel végezzük. d) Az (ID) általános képletű vegyületet, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése tetrazol-5-il-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben A, G, X, Y és R, jelentése a fenti, nátrium-aziddal reagál tatunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten és enyhén savas közegben, például ammónium-klorid jelenlétében végezzük. e) Az (IE) általános képletű vegyületet, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése N-(tetrazoI-5-íl)-karbamoil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben A, G, Y, X és R j jelentése a fenti, vagy ennek valamely reaktív származékát, 5-amino-tetrazollal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen egy karbodiimid-reagens jelenlétében, például karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük. Oldószerként dimetil-formamidet célszerű használni. Az (V) általános képletű vegyületek reaktív származékai közül, melyek ebben a reakcióban felhasználhatók, megemlítjük a sav-haloidokat, például a sav-kloridot vagy a bromidot. f) Az (IF) általános képletű vegyületeket, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése karba moil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben definiált (II) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy az előbb felsorolt savak valamelyikével sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatjuk. Adott esetben az (I) általános képletű vegyületeket az előbb leírt előállítás során közvetlenül savaddíciós só formájában is elkészíthetjük anélkül, hogy magát az (I) általános képletű vegyületet izolálnánk. Az (V) általános képletű vegyületet, amelyet az e) eljárásban használunk, előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületek hidrolízisével, célszerűen alkalikus közegben, például valamely alkálifém-hidroxid jelenlétében. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése nitrogénatom és G jelentése valamely (1) általános képletű csoport, előállíthatjuk például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületen, amelyben Rj, Y, X, Z és Alk jelentése a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom, gyűrűzárási reakciót hajtunk végre. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A (VI) általános képletű vegyül etet megkapjuk, ha valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben Alk és Hal jelentése a fenti, valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rj, Y, X és Z jelentése a fenti. A reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben végezzük. A (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 2,3-diklór-kinoxalinnak és gázalakú ammóniának a reakciójával. A reakció során egy klóratomot NH2-vel helyettesítve, majd etanollal reagálíatva megkapjuk a kívánt laktámot, amelyben Z jelentése hidrogénatom. A 2,3-diklór-kinoxalin előállítható a megfelelő kinoxalin-2,3-diolbóI Stevens et al módszerével (JACS 68, 1035, 1946). Meg kell jegyeznünk, hogy ha Rj jelentése halogénatom, a 2,3-diklór-kinoxalin aszimmetrikus, és a reakció során a (VIII) általános képletű vegyületet izomerek elegyeként kapjuk meg, melyeket példáu kromatográfiásan szétválaszthatunk, még ebben a lépésben, vagy elegy formájában továbbreagáltatju őket és a szétválasztást későbbi lépésben hajtjuk végre. A d) eljárás kiindulási vegyületeként használt ( ; általános képletű vegyületet megkaphatjuk pé u úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyüee ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Mind a (III) általános képletű vegyület, mind pedig a (IV) általános képletű vegyület új termék. A (III) általános képletű vegyületet adott eastwn előállíthatjuk úgy is, hogy valamely (I) általános k V vegyületet, amelyben R jelentése formilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
