178373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoximetil)-purin származékok előállítására
5 178373 6 majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 0,43 g súlyú szilárd maradékot kloroformmal átitatott 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. További tisztítás céljából a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. 0,14 g 2-acetamido-9- -(2-acetiloxi-etoximetil)-hipoxantint kapunk; op.: 202,5—204,5 C°. 4. példa 2- Amino-9-(2-hidroxi-etoximetil )-aden i n /4 lépés Kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt, visszafolyató hűtővel ellátott 5 literes lombikba, melynek tartalmát levegőbefúvással keverjük, 89,0 g N-formil-2,6- -diaminopurint mérünk be, melyet a következőképpen állítunk elő. 6,7 liter formamid, 907,8 g (19,7 mól) hangyasav és 1906,0 g (8,0 mól) 2,4,5,6-tetraaminopirimidin-szulfát elegyét 140 C° hőmérsékleten tartjuk keverés közben 14 óra hosszat. A reakcióelegyet 60—70 C° hőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot 3 liter vízzel mossuk 60—70 C° hőmérsékleten. Ezután a szilárd anyagot szuszpendáljuk 5 liter vízben 60—70 C° hőmérsékleten, majd 1 óra múlva újra szűrjük. A szűrőlepényt először 3 1 60 C° hőmérsékletű vízzel, majd 3 liter acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson, körülbelül 80 C° hőmérsékleten szárítjuk. 1290 g (90,5%) N-formil-2,6-diaminopurint kapunk. A bemért . N-formil-2,6-diaminopurinhoz 4 liter ecetsavanhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 60 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az ecetsavanhidrid fölöslegét atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk. Körülbelül 3,5 liter desztillátumot gyűjtünk össze, majd a desztillációt az ecetsavanhidrid maradékának eltávolítására csökkentett nyomáson folytatjuk. A sötétbarna maradékot, amely szobahőmérsékletre hűtve viszkózus, gumiszerű anyaggá alakul, diklórmetánban oldjuk, a szuszpendált szilárd szemcséket szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. 211,0 g 2,6-diacetamido-9-acetil-purint kapunk; ez a mennyiség nagyobb az elméleti értéknél. NMR-spektrum alapján a kívánt termék 96,7%-os hozammal képződik; a bepárlási maradék fennmaradó része ecetsav. B lépés Légkeverővei és szárítócsővel felszerelt lombikba, melynek tartalmát levegőbefúvással keverjük, 174 g 2,6-diacetamido-9-acetil-purint és 126,8 g oxa-l,4-butándiol-diacetátot mérünk be. A lombikot 130 C°-ra felfűtött olajfürdőbe merítjük, és a reakcióelegyet néhány perces keveréssel homogenizáljuk. Ezután az elegyhez egy részletben 2,74 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 4 órán át vákuumban melegítjük. Ekkor a reakció gyakorlatilag teljes mértékben végbemegy. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vízmentes nitrogén-atmoszférában tároljuk. C lépés 208,5 g, a B. lépés szérűit előállított terméket szobahőmérsékleten grammonként 5 ml etanolban oldunk, és az oldatot adagoló tölcsérrel, és hőmérővel felszerelt lombikba töltjük, melynek tartalmát levegőbefúvással keverjük. Az elegybe 2 óra alatt 140,4 g n-butiiamint csepegtetünk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 30 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A hőmérséklet szabályozása érdekében a lombikot vízfürdővel hűtjük. Az adagolás során megindul a termék kiválása. Az adagolás után az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hideg helyen tároljuk. A terméket leszűrjük, a kapott pépes anyagot 500 ml acetonban szuszpendáljuk, majd ismét szűrjük. A szűrőlepényt 3 órán át vákuumban 65 C3-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 154,2 g (91,7%) halványbarna, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket tisztítás érdekében 100—110 C°-on grammonként 10 ml dimetilformamidban oldjuk, és a kapott opálos, barna oldatot éjszakán át 5 C°-on tartjuk. Ezután a szilárd anyagot leszűrjük, 250 ml acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. 121,7 g (78,8%) 2,6-diacetamido-9-(2-acetoxi-etoximetil)-purint kapunk. D lépés 608,5 ml 40%-os vizes metilamin-oldathoz keverés közben, 5 perc alatt 121,7 g 2,6-diacetamido-9-(2- -acetoxi-etoximetil)-purint adunk. Eközben enyhén exoterm reakció indul be; az elegy 35 C3-ra melegedik, és a szilárd anyag néhány percen belül teljesen feloldódik. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük ; ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljes mértékben végbement. Az elegyet 45—50 C°-os vízfürdőn vákuumban bepároljuk. A kapott sűrű, barna kristálymasszát 545 ml (7 ml/g) acetonnal 15 percig eldörzsöljük (így eltávolítjuk az N-metil-acetamidot), majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A szűrőlepényt 200 ml acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. 74,7 g (96,0%) nyers, hidratált 2-amino-9-(2-hidroxi-etoximetil)-adenint kapunk halványbarna kristályok formájában. A terméket 18 órán át 80 C°-on vákuumban szárítjuk. 69,3 g (89,0%) vízmentes terméket kapunk. 5. példa 9-(2-Hidroxi-etoximeti!)-guanin 6,19 g 2-acetamido-9-(2-acetiloxi-etoximetil)-hipoxantint szuszpendálunk 40 ml 1 n nátrium-hidroxidban, és a szuszpenziót visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forraljuk 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 6 n sósavoldattal közömbösítjük és a terméket kiszűrjük. A szilárd anyagot 10 ml jeges vízzel és 15 ml acetonnal mossuk és egy éjszakán keresztül csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,13 g (91,8%) 9-(2-hidroxi-etoximetiO-guanint kapunk, melynek olvadáspontja 255—257 C . 6. példa 9-(2-Hidroxi-etoximeti!)-guanin 6,19 g 2-acetamido-9-(2-acetiloxi-etoximetil)-hipoxantint szuszpendálunk 3,24 g nátrium-metilát 40 ml metanollal készített oldatában. Az elegyet visszafolyató 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
