178373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(2-hidroxi-etoximetil)-purin származékok előállítására
3 178373 4 r2 —COX1 általános képletű csoportot jelenthet, egy lépésben is teljes mértékben hidrolizálhutjuk, például vizes metilamin-oldat felhasználásával. Előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a (II) általános képletű vegyületeket két lépésben dezacilezzük, azaz az első lépésben a purin-gyűrű 2-es, illetve 6-os helyzetéhez kapcsolódó —COX1 csoportot hasítjuk le szobahőmérsékleten, enyhe körülmények között (például rövidszénláncú alkanolban oldott butilamin alkalmazásával) végzett hidrolízissel, majd a további —COX1 csoportokat külön lépésben, erősebb bázis (például vizes metilamin-oldat) felhasználásával távolítjuk el. A találmányunk szerinti új eljárásnak több előnye is van az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokhoz képest; a kitermelés lényegesen nagyobb és nagytisztaságú végtermék állítható elő. Az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 6. példája szerint például a 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanin 24%-os, 17. példája szerint pedig 45%-os kitermeléssel állítható elő; a találmányunk szerinti eljárással ez a termék 56%-os (leírásunk 1. példája), illetve 75%-os (leírásunk 2. példája) kitermeléssel nyerhető. Hasonlóképpen az 1 523 865 számú nagybritanniai szabadalmi leírás 7. példája alapján 12%-os kitermeléssel kapják a 2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenint, melyet a találmányunk szerinti eljárással (leírásunk 4. példájának D. lépése) 89% kitermeléssel nyerünk. A találmányunk szerinti eljárással előállított termék tisztasága 90% (leírásunk 1. és 2. példája); a 10%-nyi szennyezés szinte kizárólag guanin. Az 1 523 865 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel (6. példa) nyert termék jelentős mennyiségű 7-izomert tartalmaz szennyezésként. A nagyobb kitermelésen és a tisztább terméken kívül a találmányunk szerinti módszer további előnye, hogy kevés lépést tartalmazó egyszerű eljárás, és nem igényli a szervezetre káros anyagok felhasználását, míg például az említett nagy-britanniai szabadalmi leírás 6. példájában kiindulási anyagként használt klórmetiléter, nevezetesen a benzoiloxi-etoximetil-klorid rákkeltő hatású. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek szintén újak. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2,9-diacilezett guanint vagy 2,6,9-triacilezett 2-amino-adenint katalitikus mennyiségű erős sav, például kénsav vagy egy szulfonsav, így p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy trifluormetánszulfonsav jelenlétében egy 2-oxa-l ,4-butándiol-diészterrel reagáltatjuk. A reakcióban savas katalizátorként szulfaminsavat, bisz(p-nitro-fenil)-foszfátot vagy polifoszforsavat is felhasználhatunk. Az utóbbi reakcióban kiindulási anyagként felhasznált acilezett purin-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő purin-vegyületet egy savanhidriddel (például ecetsavanhidriddel) vagy valamely egyéb acilezőszerrel (például savhalogeniddel) reagáltatjuk. A reagensként felhasznált 2-oxa-l,4-butándiol-diészterek előállítása során dioxolánt katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk. Savas katalizátorként például az előzőekben felsorolt savakat használhatjuk fel. A leírt módon kapott (II) általános képletű vegyületet közvetlenül továbbalakíthatjuk az (I) általános képletű végtermékké. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 102 g ecetsavanhidrid, 15 g ecetsav és 5,0 g p-toluolszulfonsav 10 C°-ra hűtött elegyéhez keverés és hűtés közben 70 g dioxolánt adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 40 C°-nál magasabb hőmérsékletre. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez 300 ml toluolt és 50 g 2,9-diacetil-guanint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át forraljuk keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml kloroformmal elegyítjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szűrőlepényt kloroformmal alaposan mossuk, szárítjuk, majd 350 ml 40%-os vizes metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet 40 percig forraljuk keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott lombikban. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson sűrű szuszpenzióvá bepároljuk. A szuszpenziót hűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük, a szűrőlepényt etanollal mossuk, végül szárítjuk. 27 g (56%) 90%-osnál nagyobb tisztaságú 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanint kapunk; op.: 255—257 C°. 2. példa 9-(2-Hidroxi-etoximetil)-guanin 50 g 2,9-diacetil-guanin, 59,8 g 2-oxa-l,4-butándiol-diacetát, 1,2 g p-toluolszulfonsav és 350 ml toluol elegyét 16 órán át forraljuk keverő vei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrőlepényt toluollal alaposan mossuk. A szűrőlepényt szárítjuk, majd 350 ml 40%-os vizes metilamin-oldathoz adjuk, és az elegyet 40 percig forraljuk keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson sűrű szuszpenzióvá bepároljuk. A szuszpenzióhoz 200 ml etanolt adunk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt etanollal mossuk, és szárítjuk. 36 g (75%) 90%-osnál nagyobb tisztaságú 9-(2-hidroxi-etoximetil)-guanint kapunk. 3. példa 2-Acetamido-9-(2-acetiloxi-etoximetil)-hipoxantin 1,0 g 2,9-diacetil-guanin, 0,82 g 2-oxa-l,4-butándiol -diacetát, 23 mg p-toluolszulfonsav és 4 g ásvány» elegyét éjszakán át csökkentett nyomáson, 115 keverjük. Az ásványolajat dekantálással eltávo J • A maradékot kloroformmal eldörzsöljük, majd<° ban levő metanollal extraháljuk. A metanolos j* tumot 50 ml végtérfogatra betöményítjük, J 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
