178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
23 178365 24 Focusing High Resolution Mass Spectrometer, illetve LKB Model 9000 Gas-Chromatograph-Mass Spectrometer készüléken vettük fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételhez a vegyületek trimetilszilil-származékait használtuk fel. A vékonyrétegkromatográfiás műveletekben használt A—IX oldószer-rendszer etilacetát, ecetsav, 2,2,4-trimetil-pentán és víz 90 : 20:50:100 arányú elegye [lásd: J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)]. A „Skellysolve B” megjelölésen izomer hexán-elegyet értünk. A „szilikagélen kromatografáljuk” megjelölésen a következő műveletsorozatot értjük: az adszorbenst eluáljuk, az effluenst frakciókba gyűjtjük, a frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton vizsgáljuk, és a tiszta (azaz kiindulási anyagokat és szennyezéseket nem tartalmazó) termék oldatait egyesítjük. Az olvadáspont-értékeket Fisher—Johns vagy Thomas—Hoover típusú készüléken határoztuk meg. A fajlagos forgatóképesség-értékeket szobahőmérsékleten, Perkin—Elmer Model 141 Automatic Polarimeter típusú készüléken mértük. 1 referenciapélda Dimetil-3,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-butilfoszfonát A) 101,2 g diizopropilamin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába 0 C°-on, metanol-jég eleggyel végzett hűtés közben, nitrogén-atmoszférában 625 ml hexános n-butillltium-oldatot csepegtetünk. A kapott oldatba hűtés közben 46,5 ml izovajsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 90 percig 0 C°-on keverjük, majd —15 C°-ra hűtjük. Az elegybe keverés közben 60 mi benzilkloridot adagolunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete — 5 C“ alatti érték maradjon. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, dietiléterrel és fölöslegben vett hideg, híg, vizes sósavoldattal hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorídoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 2,2-Dimetil-3-fenil-propionsavat kapunk. B) 48 g, az A) lépés szerint előállított termék és 82 g tionilklorid elegyét 2 órán át gőzfürdőn keverjük. Az elegyet vákuumban bepáioljuk. A maradékhoz vízmentes benzolt adunk, és a tionilklorid nyomainak eltávolítása érdekében ismét bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk. 48,2 g 2,2-dimetil-3-fenil-propionilkloridot kapunk. C) 63 g dimetil-metil-foszfonát 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, -75 C°-on 312 ml 1,6 mólos hexános n-butillítium-oidatot adunk. Az adagolást úgy végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —55 C° alatti érték maradjon. 10 perccel az adagolás után az elegybe 42,8 g, a B) lépés szerint előállított termék és 50 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete — 60 C° alatti érték maradjon. A kapott elegyet 2 órán át —75 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, végül 20 ml ecetsavat adunk hozzá, és a tetrahidrofurán főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékot 3: 1 térfogatarányú dietiléler : metilénklorid eleggyel és híg, vizes, hideg nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk. 54 g dimetil-3,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-butilfoszfonátot kapunk; op.: 48—50 C . 2. referenciapélda 2,2-Difluor-5-bróm-pentánkarbonsav-trifenilfoszfóniumsó A) Metilfuroát 180 ml metanollal készített oldatához 1 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 1—3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Az elegy 45 óra alatt 0,79 mól hidrogént vesz fel. A fekete elegyet Cel it szűrési segédanyagon szűrjük, a lombikot és a szűrőlepényt 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40—45 C° fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A kapott 51 g súlyú sárga, olajos maradékot desztilláljuk, és a 32—35 C°-on forró frakciót összegyűjtjük. 46,7 g metil-tetrahidrofuroátot kapunk. B) 50 ml ecetsavanhidridbe hűtés közben 1,3-as fajsúly eléréséig vízmentes hidrogénbromidot buborékoltatunk. A kapott reagenst a nedvesség kizárása mellett, keverés és hűtés közben 25 g, az A) lépés szerint előállított termékhez adjuk. Az elegyet 15 percig jégfürdőn keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet keverés közben 600 g zúzott jég és víz keverékébe öntjük, majd a kapott rendszert dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 38 g halványsárga, olajos maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 31,6 g 2-acetoxi-5-bróm-pentánkarbonsav-metilésztert kapunk. C) 100 ml metanolba 0 C°-on 1,3-as fajsúly eléréséig vízmentes hidrogénbromidot vezetünk, majd a kapott reagenst 60 g, a B) lépés szerint előállított termék 200 ml metanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson, 35 C° fürdőhőmérsékleten lepároljuk, és a maradékhoz 400 ml toluolt adunk. Az oldószert ismét lepároljuk. A kapott maradékot 2 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os, vizes nátriumhidroxid-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson 45 C°-on lepároljuk. A kapott 42 g olajos maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 28,8 g 2-hidroxi-5-bróm-pentánkarbonsav-metilésztert kapunk. D) 34,4 g,aC) lépés szerint kapott termék és 400 ml aceton elegyéhez keverés és hűtés közben 75 ml Jonesreagenst (26,73 g krómtrioxid és 23 ml tömény kénsav elegye, vízzel 100 ml végtérfogatra hígitva) adunk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 30—40 C° maradjon. A reakció körülbelül 20 perc alatt lezajlik. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd keverés közben, lassú ütemben, 30 perc alatt 150 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 1,8 liter vízzel hígítjuk, és 2,4 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 30,8 g halványsárga, olajos maradékot kapunk, amely főtömegében 2-oxo-5-bróm-pentánkarbonsav-metilészterböl áll. Ezt a terméket tisztítás nétt® használjuk fel a következő lépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
