178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
25 178365 26 E) 195ml MoF6.BF3 komplexet nitrogén-atmoszférában, a légnedvesség kizárása közben szára/jég-aceton fürdőben hütünk, és a komplexhez keverés közben, 15 perc alatt 30,8 g, a D) lépés szerint előállított termék 40 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét —35 C° és —45 C° közötti értéken tartjuk. Azelegyet 1 órán át szárazjég-aceton fürdőn keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolitjuk, és az elegyet 200 ml metilénkloriddal és 400 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, 250 ml vízzel, 250 ml 5°/„-os vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 250 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott 31,1 g sötétbarna, olajos maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. 14 g 2,2-difluor-5-bróm-pentánkarbonsav-metilésztert kapunk. F) 28 g, az E) lépés szerint előállított termék és 175 ml 1,71-es fajsúlyú vizes hidrogénbromid-oldat clegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és 1300 ml dietiléterrel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, és vízzel mossuk. A mosófolyadékot 400 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. Halványsárga olaj formájában 27,7 g 2,2-difluor-5-bróm-pentánkarbonsavat kapunk, amit tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. G) 15,2 g, az F) lépés szerint előállított termék, 80 ml acetonitril és 22 g trifenilfoszfin elegyét 30 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 110 C°-ra melegítjük, 160 ml toiuollal hígítjuk, majd lassú ütemben, keverés közben, 12 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A reakcióelegyet 24 órán át 5 C"-on tartjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 50 ml toiuollal mossuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 20,9 g 2,2-difluor-5-bróm-pentánkarbonsav-trifcnilfoszfóniumsót kapunk. 3. rcfcrenciapélda (6-Kaboxi-hexil)-trifenil-foszfóniumbromid 63,6 g 7-bróm-heptánkarbonsav, 80 g trifenil-foszfin és 300 ml acetonitril elegyét 68 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy bői 200 ml acetonitrilt ledesztillálunk, a maradékot szobahőmérsékletre hütjük, és keverés közben 30 ml benzolt adunk hozzá. Az elegyet 12 órán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 134,1 g (6-karboxi-hexil)-trifenil-foszfóniumbromidot kapunk; op.: 185—187 C°. 4. referencia példa 3ot-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2 S-< 3-oxo-4,4-difluor-1 - -transz-ok terül)-1 a-ciklopentánecetsav-y-lakton A) 24,3 g tallinmflWtoxid 125 ml vízmentes benzollal készített oldatához jéghűtés közben 25,3 g dimctiI-3,3-diftuor-2-oxo-heptilfoszfonát 75 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 50 ml benzolt adunk, és az oldatot 30 percig 5 C'-on keverjük. Ezután az elegyhez gyors ütemben 22,1 g kristályos 3a-bcnzoilo\i-5ot-hidroxi-2[3-karboxaldchid-la-ciklopcntánecctsav-Y-laktont adunk. A reakcióelegyet 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott 9 és 10 közötti pH-értékú barna oldathoz 6 ml ccctsavat adunk, és az oldatot 600 ml dictiléterrel egy főzőpohárba átmossuk. Az elegyhez cclitet és 500 ml vizet, majd 30 ml (körülbelül 33 g) telített, vizes káliumjodid-oldatot adunk. Az elegyböl élénksárga tallium(l)-jodid csapadék válik ki. Az elegyet körülbelül 45 percig keverjük, majd ccliten szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, telített, vizes kálium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telitett. vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A 33,6 g súlyú olajos maradékot 600 g, 20% etilacctátot tartalmazó ciklohcxánnal átitatott szilikagélcn kromatografáijuk. Az adszorbenst 2 liter 20%,-os. 2 liter 25%-os, végül 4 liter 30%-osctilacetátos ciklohexán-cleggyel cluáljuk. Az cfflucnst 500 ml-es frakciókba gyűjtjük. A megfelelő frakciókból 20.3 g nyers terméket különítünk cl. amelyet 240 ml 2 : 1 arányú dictilétcr : pentán elegyböl átkristályosítunk. 13.3 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2fi-(3-oxo-4.4-difluor-l-transz-oktcnil)-la-ciklopcniánecctsav-Y-!aktont kapunk. Egy másik eljárásmód szerint 6,69 g dimctil-2-oxo-3,3-difluor-heptilfoszfonát, 1,35 g nátriumhidrid és 15 ml tetrahidrofurán clcgyéhez 3 g 3a-bcnzoiloxi-2fí-karboxaldehid-Sa-hidroxi-la-ciklopcntánccctsav-Y-lakton 30 ml diklörmctánnal készített oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át körülbelül 25 C' -on keverjük. Az elegyet ccetsawal megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmctán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1: 1 arányúctilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. A fentivel azonos terméket kapunk. A 4. referenciapéldában leírt módon állítható elő az R7 helyén fenoxi-csoportot hordozó megfelelő közbenső termék is. 5. rcfcrenciapélda 3a-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2fí-<3-oxo-l-cisz-oktcnil)-la-ciklopentánecctsav-Y-lakton 16,3 g, a 4. rcfcrenciapélda szerint előállított termék 1 liter actionnai készített oldatába keverés céljából nitrogéngázt vezetünk, cs az oldatot 3 órán át Raynot Photochemical Reactor (RPR—208) típusú lámpákkal megvilágítjuk. Összesen 8 lámpát használunk fel. A lámpák fotoemissziós spektrum alapján a 3500 A körüli hullámhossz-tartományban bocsátják ki a legintenzívebb sugárzást. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 10% etilacctátot tartalmazó ciklohcxánnal átitatott 1,5 kg szilikagélen kromatografáijuk. Eluálószerként egyenként 4,5 liter 10%-os, 15%-os, 20%-os, 25%-os. 30%-os, 35%-os, illetve 40%-os etiiacetátos ciklohexánt használunk fel, és az effluenst 14 literes frakciókba gyűjtjük. Az elkülönített nyers 3a-benzoiloxi-5o-hidroxi-2 ^-(3-oxo-1-cisz-ok ten il)-la-ciklopea tánecetsav-Y-laktont ismét kromatografáijuk. Ez utóbbi műveletben tiszta cisz-izomert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
