178365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok előállítására
21 178365 22 alakítjuk. A redukciót önmagában ismert módon, például lítium-alumínium-hidriddel végezhetjük. A (CIJ) általános képletű vegyületekből (CV) általános képletű azidokat is előállíthatunk. Reagensként általában nátriumazidot használunk fel, és a reakciót ismert körülmények között hajtjuk végre (lásd például: Fieser és Fieser: „Reagents for Organic Synthesis" 1. kötet, 1041—1043. oldal). A (CV) általános képletű azidokat alkanolokkal, aralkanolokkal, fenollal vagy szubsztituált fenolokkal reagáltatva a megfelelő, (CVI) általános képletű metánokká alakítjuk. Ha reagensként metanolt alkalmazunk, R, helyén metil-csoportot tartalmazó (CVI) általános képletű vegyületeket kapunk. A (CVI) általános képletű vegyületekből (CVII) vagy (CVIII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A (CVII) általános képletű primer aminok előállítása során a (CVI) általános képletű uretánokat ismert módon, például 50 C°-nál magasabb hőmérsékleten erős bázisokkal, így nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxiddal reagáltatjuk. A (CVI) általános képletű vegyületekből (CVIII) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. Az l2 helyén alkil-csoportot tartalmazó (CVI 11) általános képletű vegyületeket például az R! helyén alkil-csoportot tartalmazó (CVI) általános képletű uretánok redukciójával állíthatjuk elő. Redukálószerként általában lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk. Az L2 helyén alkil-csoportot tartalmazó (CVIII) általános képletű vegyületeket klórhangyasav-alkilészterckkel reagáltatva alakítjuk át (CIX) általános képletű metánokká. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. Végül az L2 és L3 helyén egyaránt alkil-csoportot tartalmazó (CX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a (CIX) általános képletű uretánok redukciójával. A (G) reakcióvázlaton bemutatott szintézissel tehát a (CLVI) általános képletű vegyületek körébe tartozó valamennyi PGF2a-típusú vegyületet előállíthatjuk. Adott esetben az egyes reakciólépések előtt a vegyületek megfelelő helyeire Rl0 védőcsoportokat vihetünk fel; e védőcsoportokat a szintézis későbbi lépéseiben hidrolitikusan lehasítjuk. A védőcsoportok felvitelét és hidrolitikus lehasítását a korábbiakban ismertetett módon végezhetjük. A (CII) általános képletű vegyületektől a (CV) általános képletű vegyületekhez vezető művelctsorozat révén a (Cl) általános képletű vegyületek 8a-helyzetü oldallánca egy szénatommal megrövidül. A (Cl) általános képletű kiindulási anyagokat ebben az esetben tehát a láncrövidülés figyelembevételével kell megválasztanunk, így ha 2a-homo-vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő (Cl) általános képletű 2a,2b-dihomo-vegyületeket használjuk fel kiindulási anyagokként. A (H) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során kiindulási anyagként felhasznált (XXXIX) általános képletü vegyületek ismertek, illetve az (A) reakcióvázlatban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. E vegyületeket a szintézis első lépésében a karboxil-csoport redukciójával (CXXII) általános képletű primer alkoholokká alakítjuk. A redukciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet használhatunk fel megfelelő szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. A kapott (CXXII) általános képletű primer alkoholokat a megfelelő szulfonilkloridokkal reagáltatva alakíthatjuk át (CXXIII) általános képletű szulfonsavészterekké. Reagensként előnyösen könnyen hozzáférhető szulfonilkloridokat, így p-toluolszulfonilkloridot alkalmazhatunk. A reakciót aminbázis, így piridin vagy trictilamin jelenlétében, körülbelül 0—5 C -on hajtjuk végre. Ebben az esetben szelektíven csak a primer alkohol-csoport vesz részt a szulfonilezési reakcióban. A kapott (CXXIII) általános képletű vegyületeket dimetilformamidban, keverés közben nátriumaziddal reagáltatjuk. Az így előállított (CXXIV) általános képletű azidokat lítium-alumínium-hidridcs redukcióval alakítjuk át a megfelelő (CXXV) általános képletű primer aminokká. Az (A) rcakcióvázlaton bemutatott eljárással előállított egyes (3RS)-3-metil-laktonokat kívánt esetben szilikagélen végzett kromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiáva! a megfelelő (3R)- és (3S)-epimerekre választhatjuk szét. Amennyiben ez a módszer végrehajtható, az elválasztást előnyösen a szintézisnek már ebben a szakaszában végrehajtjuk. Ezekben az zCH3 ,-ch, esetekben tehát M, helyén r vagy '' csopor\OH \OH zCHj CH3 tot, M6 helyén pedig ; vagy . általános \ORlu \ORI(, képletű csoportot tartalmazó termékeket kapunk, ahol R|0 jelentése a fenti. Ha a korábban ismertetett reakciókban optikailag aktív kiindulási anyagokat, illetve optikailag aktív közbenső termékeket használunk fel, optikailag aktív PG- típusú végtermékeket kapunk, míg racém vegyületekből a megfelelő racém PG-típusú végtermékeket állíthatjuk elő. Azegyeslépésekben a kapott termékeket ismert módón különítjük el a szennyezésektől és a kiindulási anyagok maradékaitól. A tisztítást előnyösen szilikagélcn végzett kromatografálással hajthatjuk végre; az egyes eluátumfrakciőkat vékonyrétegkromatográfiás úton vizsgálhatjuk. A (CLVI) általános képletű új 2-dckarboxi-2-aimnometil- (vagy -szubsztituált aminometiD-PG-analógokat kívánt esetben sztochiometrikus mennyiségű savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval, foszforsavval, ciklohcxanszulfaminsavval. mctánszulfonsavval. ctánszulfonsavval, bcnzolsz.ulfonsavval vagy toluolszulfonsavval reagáltatva a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható savaddícios sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kor korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A referenciapéldákban a kiindulási anyagok, a példákban pedig a végtermékek előállítását írjuk le. Az infravörös abszorpciós spektrumokat Perkin - Elmer Model 421 típusú infravörös spektrofotométeren regisztráltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan mintákat használtunk fel. Az ultraibolya spektrumokat Cary Model 15 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. Az NMR-spektrumokat Varian A—60, A—60D vagy T—60 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. Oldószerként deuterokloroformot, belső standardként pedig tetrametilszilánt használtunk fel. A tömegspektrumokat CÉG típusú 110B Double 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
