178357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioalkanoil-pirrolidin-karboxaldehid származékok előállítására
3 178357 4 hidrogénszulfit-addíciós termékeket alkotnak. Ezek szerkezetét az V általános képlet szemlélteti; ebben a képletben Met fémiont, például nátrium-vagy káliumiont jelent. Bár ezeknek a hidrogénszulfit-addíciós termékeknek szintén az alábbiakban tárgyalt vérnyomás csökkentő hatásuk van, mégis főleg az aldehideknek tiszta alakban való elkülönítésére és a termékek jellemzésére használhatók. Az I általános képletű vtgyületeknek a képletben csillaggal jelölt helyeken aszimmetrikus szénatomjaik vannak. Ennek megfelelően ezek a vegyületek sztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. A fent leírt szintézisekben kiindulási vegyületként a racemátot vagy az anantiomerek egyikét használhatjuk. Ha a szintézis eljárásában racém kiindulási anyagot használunk, akkor a termékben kapott sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét. Általában a heterogyűrű szénatomjára vonatkoztatott L-izomer az előnyös izomeralak. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerekként használhatók. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzinnel kapcsolatos magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinogénrc gyakorolt hatására angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin IT-vé alakítja. Ez az utóbbi anyag natékony vérnyomást fokozó szer, és á külörtféle emlősfajokban, például patkányokban és kutyákban a magas vérnyomás változatos alakjai előidézőjének tekinthető. A találmány szerinti vegyületek azáltal zavarják meg az angiotenzinogén -»(renin) -»angiotenzin I -»(ACE) —-antiogenzin II átalakulási sorrendet, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és csökkentik, vagy kiküszöbölik a magas vérnyomást okozó angiotenzin II keletkezését. így tehát az I általános képletű egy vagy több vegyületet vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény beadása az angiotenzin okozta magas vémyomású emlősöknek, csökkenti ezt a magas vérnyomást. Amint azt S. L. Engel. T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143,483 (1973)] szerint végzett modell állatkísérletek eredményei mutatják, a találmány szerinti vegyületek 0,1—100 mg/kg, előnyösen 1 —50 mg/kg napi adagja egy alkalommal beá'dvá vágy előnyösen napi 2—4 részletre felosztott adagja alkalmas a vérnyomás csökkentésére. A vegyületeket előnyösen pcrorálisan adjuk be. de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneátis beadás szintén alkalmazható. A II általános képletű alkoholoknak is van ilyen hatásuk, de nem hatékony vegyületek, és csak akkor hatékonyak, ha enyhén hatásos vegyületeknek a fent megadott legnagyobb mennyiségű adagjaira van szükség. Ezért ezek a vegyületek főleg a szintézisben közbenső vegyületekként vagy a végtermék tisztítására vagy elkülönítésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére úgy alkalmazhatjuk, hogy gyógyszerkészítményekké, például a perorális beadás céljára tablettákká, kapszulákká, vagy elixírekké vagy a parenterális beadás céljára steril oldatokká vagy szuszpenziókká alakítjuk. Az I általános képletű vegyületnek vagy az ilyen vegyületek keverékének 10—500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható oldószerrel, vivőanyaggal, tablettamasszával, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel stb. együtt az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szerint adagegységekké alakítjuk. Az ilyen gyógyszerekben vagy készítményekben annyi a hatóanyag, hogy a fent jelzett alkalmás adagegységeket kapjuk. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, és különösen előnyös megvalósításokat írnak le. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3-(Acetil-tio)-propionsav-(p-nitro-fenil)-észter 7,4 g (50 mmól) 3-acetil-tio)-propionsav és 8,4 g (60 mmól) p-nitro-fenil 75 ml etil-acetáttal készült jéghideg oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 10,3 g (50 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, majd 30 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, a szüredékből az etil-acetátot ledesztilláljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldatból 8,6 g 3-(acetil-tio)-propionsav-(p-nitro-fenil)-észter kristályosodik ki. Kitermelés 63,7%. Olvadáspontja 71—73°. 2. példa l-(3-Acetil-tio-propanoiI)-2-L-(hidroxi-metiI)-pirrolidin A J. Org. Chem. 32, 2388 (1967) folyóiratban leírt módszer szerint L-prolinolt állítunk elő. 2,25 g (22,5 mmól) L-prolinol és 6,4 g (25 mmól) 3- -(acetil-tio)-propionsav-(p-nitro-fenil)-észter 45 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 6 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A dimetil-formamid ledesztillálása után maradékként l-(3-acetil-tio-propanoil)-2-L-(hidroxi-metil)-pirrolidint 400 g kovasavgélen (Mallinckrodt, SilicAR CC—7 gyártmány) kromatografáljuk. Az eluálásra 1: 9 arányú benzol-aceton elegyet használva, 4,6 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-értéke 0,17 kovasavgélen, 4; 1 arányú benzol-aceton eleggyel. 3. példa l-(3-Acetil-tio-propanoil)-2-L-pirrolidin-karboxaldehid 1,84 g l-(3-acetil-tio-propanoil)-2-L-(hidroxi-metil)-pirrolidin 10,6 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadjuk 0,64 ml piridin és 0,32 ml trifluor-ecetsav 10 ml benzollal készült oldatát, majd ehhez a reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 4,96 g diciklohexil-karbodiimidet. A kapott oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 200 ml díetil-éterrel hígítjuk, és 2,2 g oxálsav 5 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá. 30 perc elteltével a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szüredékként kapott dietil-éteres oldatot be’pároljuk, és a maradékot 10 ml toluolban újra feloldjuk, mire kevés olaj kiválik. A to-5 10 15 20 25 iÚ 35 40 45 50 55 60 65 2
