178354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített 1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav származékok előállítására a megfelelő nitrilekből
3 178354 4 között hajtjuk végre, általában előnyösen valamely erős bázissal, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal dolgozunk. Ilyenek például: a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, lítium-hidroxid. A reakciót víz jelenlétében, adott esetben egyéb, vízzel elegyedő szerves oldószerek, így például 2-metoxi-etanol, metanol, etanol, etilén-glikol, dimetilszulfoxid egyidejű felhasználásával hajtjuk végre, amelyek a reagensek feloldódásának elősegítésére szolgálnak. A reagáltatást előnyösen inert atmoszférában, így például nitrogén- vagy argonatmoszférában végezzük, legelőnyösebben nitrogénatmoszférában dolgozunk. A reakcióidő és hőmérséklet nem kritikus, és szakember számára nyilvánvalóan függ az alkalmazott reagensektől és a reakcióelegy egyéb összetevőitől. így a reakcióidő 5 perc és 2 óra, előnyösen 30 perc és 1 óra között változhat, míg a reagáltatás hőmérséklete 60 °C és a visszafolyatás hőmérséklete, előnyösen 70 °C és a visszafolyatás hőmérséklete között van. Az I általános képletű vegyületek bármely szokásos eljárással elkülöníthetők a reakcióelegyből, illetve tisztíthatok. Ilyen eljárás például az extrakció, szűrés, bepárlás, desztillálás, kristályosítás, vékonyréteg-kromatografálás vagy oszlopkromatografálás, nagynyomású folyadék kromatografálás vagy a felsorolt eljárások kombinációi. Az alkalmas izolálási elkülönítési és tisztítási eljárások részletesen szemléltetésre kerülnek a példákban. Hangsúlyozzuk azonban, hogy más izolálási, elkülönítési és tisztítási eljárások is használhatók. Amennyiben szükséges, a példákban, illetve a kiindulási anyagok előállítását bemutató példákban leírt eljárások többször egymás után megismételhetők, és így további anyagot állíthatunk elő. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A reagáltatást, amennyiben másként nem említjük, szobahőmérsékleten, azaz 20—30 °C-on végezzük. I. példa AJ 8,21 g 37%-os vizes formaldehid-oldat és 8,84 g dimetilamin-hidroklorid elegyéhez körülbelül 8 perc alatt, állandó keverés mellett 11,5 g N-hidroxietil-pirrolt (Shun-Ichi Murahashi és mtsai: J. S. C. Chem. Comm., 1974, 931—932) adunk, miközben, szükség esetén hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C alatt maradjon. A reakcióclegyct hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 órán át, majd hozzáadunk 16 ml 25" ,,-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezt követően a keverést további 5 percen át folytatjuk, majd 19 ml metilénkloridot és 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget elkülönítjük, majd a vizes réteget 19 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd 11 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 8 ml víz elegyével mossuk. A vizes szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 17,2 g narancssárga olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, oldószerként metanol 10%-os metilénkloridos oldatát használva. 12,9 g l-hidroxietil-2-[(N,N-dimetilamino)-metil]pirrol-t kapunk. Analíziseredmények : Számított: C=64,25%; H=9,59%; N=16,65%; Talált: C=63,39%; H= 10,14%; N= 16,46%. B) 100 ml acetonhoz 21,5 g l-hidroxietil-2-[(N,N-dimetilamino)-metil]-pirrolt adunk. A reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra is hozzáadunk 16,4 g dimetilszulfátot, ügyelve, hogy az adagolás alatt a hőmérséklet ne emelkedjék 2 °C fölé. A reakcióelegyet ezután hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy ótán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 12,6 g nátrium-cianid 27 ml vízzel készült, körülbelül 90 °C-os oldatához. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy közben a lombik belső hőmérséklete 90—95 °C legyen, és ezzel egyidejűleg az oldószert ledesztilláljuk. Az adagolás befejeztével az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és visszafolyatás mellett 15 percen át forraljuk. Az elegyet lehűtjük 25 C'-ra és hozzáadunk 40 ml vizet és 60 ml metilénkloridot. A szerves réteget elkülönítjük, 30 ml 1: 1 arányú telített vizes nátriumklorid-oldat/víz eleggyel mossuk, majd a vizes réteget kétszer 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátiiumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 21 g barna olajos anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, oldószerként etilacetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használva. 13 g l-hidroxietil-pirroI-2-acetonitrilt kapunk. Analíziseredmények : Számított: C=63,98%; H=6,71%; N = 18,66%; Talált: C=63,91%; H=6,76%; N = 18,91%. C) 12 ml metilénklorid és 1,3 g trietilamin elegyéhez 1,6 g l-hidroxietil-pirrol-2-acetonitrilt adunk, a fenti anyagokat tartalmazó lombikot nitrogénnel átmossuk, majd lehűtjük—10 °C-ra. Hozzáadunk 1,34 g metán-szulfonilkloridot, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk telített vizes nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyének 10 ml-ét, majd a reakcióelegyet négyszer egymás után 15ml metilénkloriddal extraháljuk, végül híg vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az elegyet vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2,52 g nyers l-(2'-metánszulfoniloxi-etil)-pirrol-2-acetonitrilt kapunk, amelyet hozzáadunk 35 ml acetonitril és 3,76 g nátriumjodid elegyéhez. Az így kapott elegyet egy órán át 77 °C-on tartjuk, lehűtjük 25 °C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 15 ml metilénkloridot. A szerves sókat kiszűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletböl az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot fel* vesszük 30 ml vizes nátriumkloiid-oldatban. A kapott szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 2,85 g nyers l-(2-jód-etil)-pirrol-2-acetonitrilt kapunk. A kapott termék 2,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk 10 ml dimetilformamidban, majd a kapott oldatot lassan, a hőmérsékletet adagolás közben 15 °C alatt tartva, hozzáadjuk 0,24 g nátrium-hidrid (előállítása 0,48 g 50%-os olajos diszperzióból történik) és 10 ml dimetilformamid szuszpenziójához. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában, 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 35 ml vizet és 5 x 20 ml dimetiléterrel extraháljuk. A szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
