178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
19 178333 20 öntjük. A rendszert vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Azextraktumot bepároljuk, és a kapott 1 g nyers, olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 7 : 3 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 94 mg 15RS-izomert és 104 mg 15SR-izomert kapunk. C) lépés: (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/l '-tia-2',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszt a-5,13-diénsa v 94 mg, a B) lépés szerint előállított 15RS-izomer, 2 ml etanol, 3,4 ml víz és 1,6 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét 8,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH = =5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 75 mg olajat szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot használunk. 35 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1711 (karbonil), 1621 (C=C), 1515 (C=N /heterociklus/), 3606 és 3580 (OH) cm-1. C) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/1 '-tia-2 ',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav A C) lépésben közölt módon járunk el, azonban 104 mg, a B) lépés szerint előállított 15SR-izomerből indulunk ki. A kívánt terméket kapjuk. 5. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RS, 16RS és 16SR)(5Z,13E)-9,15- -dihidroxi-16-(4 '-/4 "-tetrahidropira nil/-fenoxi)-17,18, 19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és (8RS.9SR, 12RS,15SR,16RS és 16SR)-(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 16RS, 16SR)(5Z, 13E)-9- -acetoxi-15-oxo-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi) -17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészter 1. 138 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 11 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójába nitrogén-atmoszférában 1,02 g dimetií-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-butilfoszfonát 10 ml dimetolformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. 2. A kapott oldatba 745 mg, az 1. példa G) lépése szerint előállított (l'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-1 '-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 8 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Ezt a műveletet nitrogénatmoszférában végezzük. Az elegyet 4 órán át 50 C°-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük, és a rendszert etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott 1,743 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8 : 2 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 178 mg tiszta terméket kapunk. A fenti eljárásban reagensként felhasznált dimetil-2--oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-butil-foszfoná-tot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 2-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-propánkarbonsav-etilészter 100 ml etanolban 1,15 g nátriumot oldunk, és az oldathoz 8,9 g 4-(p-hidroxi-fenil)-tetrahidropirán 50 ml etanollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük, és az elegyhez 7,28 ml 2-bróm-propánkarbonsav-etilésztert adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, végül 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk. A maradékot 100 ml éter, 45 ml víz és 5 ml 2 n vizes sósavoldat keverékében oldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és a szerves fázist 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 7,9 g terméket kapunk; fp.: 138—140 C°/0,05 Hgmm. b) lépés: Dimetil-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/fenoxi)-butil-foszfonát 2,481 g dimetil-metilfoszfonát 5 ml tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-os oldatához 11 ml 1,8 mólos butillítium-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át —70 C°-on keverjük, majd az elegybe 20 perc alatt 5,6 g, az a) lépés szerint kapott termék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 1,5 órán át —70 C°-on keverjük, majd 20 C°-ra hagyjuk melegedni, hidrolizáljuk, és telített vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH= =5 értékre savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. A kapott 8,276 g nyers, olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 96: 4 arányú etilacetát : metanol elegyet használunk. 3,35 g terméket kapunk. B) lépés: (8RS,9SR,12RS,15RS és 15SR,16RS,16SR)-(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(4'-/4 "-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 170 mg,az/Íj lépés szerint kapott termék 3 ml dietilénglikol-metiléterrel készített, 0 C°-os oldatához 4,8 ml 0,22 mólos dietilénglikol-metiléteres cink-bórhidrid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1,5 órán át keverjük, majd telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A kapott savas elegyet (pH=5) etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott 213 mg nyersterméket szilikagélen kétszer kromatografáljuk. Eluálószerként 8 : 2 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 34 mg 15SR-izomert és 38 mg 15RS-izomert kapunk. C) lépés : (8RS,9SR, 12RS, 15RS, 16RS, 16SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4'-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17> 18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav 38 mg, a B) lépés szerint előállított 15RS-izomer 1 ®1 etanollal és 0,1 ml vízzel készített oldatához nitrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
