178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására

21

178333

22-atmoszférában 0,28 ml 1 n vizes nátriumhidroxi-oldatot adunk. Az elegyet 6,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és mononátriumfoszfáttal telített etilacetát keverékében felvesszük, és a rendszert etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott 51 mg nyers savat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 15 mg tiszta terméket kapunk.

C) lépés: (8RS,9SR,12RS,15SR,16RS,16SR)(5Z,13 E)--9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi) -17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v

A C) lépésnél közöltek szerint járunk el, azonban 34 mg, a B) lépés szerint előállított 15SR-izomerből indulunk ki. A kívánt terméket kapjuk.

6. példa

(8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 -tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-trisz-(hidroximetil)-metilaminsó

1 ml etanol és 1 ml víz elegyében 35,7 mg, az 1. példa Ijj lépése szerint kapott terméket és ll,4mgtisz(hidroximetil)-aminometánt oldunk. Fél óra elteltével az elegyet szárazra pároljuk. 47,1 mg sót kapunk.

Analízis a C24H39NO8S=501 képlet alapján: számított: C 57,48%; H 7,78%; N 2,79%; O 25,54%; S 6,38%;

kapott: C 57,35%; H 7,85%.

7, példa

A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületek trisz(hidroximetil)-aminometánsóit :

Kiindulási sav (példa) és mennyisége

Kapott só mennyisége

1. példa 1 lépés; 36,7 mg

11,7 mg

1. példa /'j lépés; 33,5 mg

10,6 mg

1- példa /' lépés; 31,3 mg

9,9 mg

2. példa CtJ lépés; 23,7 mg

6,2 mg

2. példa C) lépés; 25,2 mg

6,65 mg

3. példa C) lépés; 28 mg

8,9 mg

5. példa C) lépés; 15 mg

3,8 mg

8. példa

(8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16- -(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és (8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9,15- -dihidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav

A) lépés : (8RS.9SR, 12RSX5Z, 13E)-9-acetoxi-15-keto-l6-(3'-/5'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészler

1,017 g dimetil-2-oxo-3-(2-klór-4-tieniloxi)-propil-foszfonát és 15 ml dimetoxietán elegyéhez 5 perc alatt

170 mg 51%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 50 C°-ra melegítjük, és 1,5 g, az 1. példa G) lépése szerint előállított (l'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5 '-formil-1 '-ciklopentil)-5-hepténkarbonsa v-etilészter 15 ml dimetoxietánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 50 C°-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és a rendszert 25 ml 100 g/1 koncentrációjú mononátriumfoszfát-oldat és 50 ml víz elegyével megsavanyítjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és a 2 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 85:15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 0,437 g olajos terméket kapunk.

B) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS, 9SR, 12RS,

15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/5 '-k lór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter

0,426 g, az A) lépés szerint kapott termék és 5 ml dimetoxietán elegyébe nitrogén-atmoszférában, 20— 25 C°-on 5,9 ml 0,4 mólos dimetoxietános cink-bórhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml acetont adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékot 50 ml telített, vizes mononátriumfoszfát-oldat és 50 ml víz elegyében felvesszük, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktum feldolgozása után kapott 449 mg terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 85:15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 93 mg a (15RS) izomert és 90 mg ß (15SR) izomert kapunk.

C) lépés: (8RS,9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/ 5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav

93 mg, aßj lépés szerint kapott 15RS-izomer 2 ml etanollal és 2 ml vízzel készített oldatához 3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át 45 C°-on tartjuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot 11 ml 100 g/1 koncentrációjú vizes mononátriumfoszfát-oldattal megsavanyítjuk. A kapott 84 mg olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot használunk. 47 mg terméket kapunk; Rf=2,05.

C’J lépés: (8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3'-/5 '-klór-tieniloxi)/-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav

A C) lépésben közöltek szerint járunk el, azonban 90 mg, a B) lépés szerint kapott 15SR-izomerből indulunk ki. 47 mg terméket kapunk.

Az A) lépésben reagensként felhasznált dimetil-2-oxo-3-(2-klór-4-tieniloxi)-propil-foszfonátot a következőképpen állítjuk elő:

aj lépés: 2-etoxikarbonil-3-hidroxi-5-klór-tiofén

4 g diklórakrilsav-etilészter és 50 ml etanol elegyéhez 5 perc alatt, 30 C°-on 23,6 mmól tioglikolsav-etilészter-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11