178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
17 178333 18-70 C°-on keverjük, majd az elegybe lassú ütemben 3,283 g 2'-tiazoliloxi-ecetsav-etilészter 32 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 3 órán át —70 C°-on keverjük, majd 20 C°-ra hagyjuk melegedni, és telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A rendszert etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. Az 5,1 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 96: 4 arányú etilacetát : metanol elegyet használunk. 2,58 g terméket kapunk színtelen olaj formájában. B) lépés: (8RS.9SR, 12RS.15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-tiazolíIoxí-17,18,19,20-tetranor-proszta-5.13- diénsav-etilészter és (8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 350 mg, az A) lépés szerint előállított termék 7 ml dietilénglikol-metiléterrel készített, 0 C°-os oldatába 7.5 ml 0,2 mólos dietilénglikol-metiléteres cink-bórhidrid-oldatot (a 2. példa B) lépésében közölt módon előállított reagens) csepegtetünk. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, 1 órán át keverjük, majd telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, és a 450 mg olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6: 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. A terméket izomer-elegy alakjában kapjuk. A kapott izomer-elegyet szilikagélen ismét kromatografáljuk. 68,5 mg 15SR-izomert, 44,1 mg 15RS- izomert és 61,8 mg izomer-elegyet különítünk el. A fenti lépésben kapott izomer-elegyet ismét kromatografáljuk. 15,7 mg 15SR-izomert és 18,4 mg 15RS- izomert különítünk el; tehát összesen 84,2 mg 15SR- izomert és 62,5 mg'15RS-izomert kapunk. C) lépés; (8RS,9SR,12RS, 15SRX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5.13- diénsav 84,2 mg, a B) lépés szerint előállított 15SR-izomer 2.5 ml etanollal és 1 ml vízzel készített oldatához nitrogén-atmoszférában 1,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet mononátriumfoszfáttal pH=4 értékre savanyítjuk, az etanolt lepároljuk, és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 74,2 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. 40,2 mg tiszta terméket kapunk. C) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav A C) lépésben közöltek szerint járunk el, azonban 62.5 mg, a B) lépés szerint előállított 15RS-izomerből indulunk ki. 36 mg tiszta terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 3606 (OH), 1711, 1722 (karbonil), 1521 (C=C, C=N) cm-1. 4. példa (8RS,9SR,12RS,15RS és 15SRX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3'-/r-tia-2',5'-diazoliloxi/)-17,18,19,20--tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés: (8RS.9SR, 12RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-oxo-16-(3'/l '-tia-2',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20-fetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 138 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 15 ml dietilénglikol-metiléterrel készített szuszpenziójához 30 perc alatt 745 mg dimetil-2-oxo-3-(3'-/l'-tia-2',5'-diazoliloxi/)-propil-foszfonát 5 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát adjuk. Az oldathoz 750 mg, az 1. példa G) lépése szerint előállított (l'RS, 2'SR,5'SRX5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-l'-ciklopentil)-5- -hepténkarbonsav-etilészter 5 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 58 C°-on tartjuk. Az elegyet hidrolizáljuk, telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott 1,366 g terméket szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 6: 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 720 mg terméket kapunk. A reagensként felhasznált dimetil-2-oxo-3-(3'-/l'-tia-2',5'-diazoliloxi/)-propil-foszfonátot a következőképpen állítjuk elő : a) lépés: 3-Metoxi-karbetoxi-l,2,5-tiadiazol 40,8 g 3-hidroxi-l,2,5-tiadiazol és 400 ml dimetilformamid elegyéhez 19,2 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hozzuk, és az elegyhez 83,5 mg brómecetsav-etilészter 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A kapott 78 g olajos maradékot desztilláljuk. 57 g terméket kapunk. b) lépés: Dimetil-2-oxo-3-(3'-/l '-tia-2',5'-diazoliloxi/)-propil-foszfonát 1,24 g dimetil-metilfoszfonát 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-os oldatához fél óra alatt 7,4 ml 1,35 mólos hexános butillítium-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át —70 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez —70 C°-on, 1 óra alatt 1,882-g, az a) lépés szerint előállított terméket adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át —70 C°-on keverjük, majd 20 C°-ra hagyjuk melegedni, hidrolizáljuk, telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott 3 g olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 96:4 arányú etilacetát : metanol elegyet használunk. 1,825 g tiszta, olajos terméket kapunk. B) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/1 '-tia-2',5 '-diazoliloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS.9SR, 12RS, 15SR)-(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/1'-tia-2 ',5 '-diazoliloxi/ '-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav-etilészter 690 mg, az A) lépés szerint előállított termék 10 ml dietilénglikol-metiléterrel készített, 0 C°-os oldatához 14 ml 0,22 mólos, dietilénglikol-metiléteres cink-bórhidrid-oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1,25 órán át keverjük, majd jégre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
