178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
15 178333 16 Ci) lépés: (8RS,8SR,12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav 84,4 mg, a B) lépés szerint előállított 15RS-izomer 2,5 ml etanollal és 1 ml vízzel készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. A továbbiakban a C) lépésben közöltek szerint járunk el. 55 mg tiszta terméket kapunk, amelynek infravörös spektruma megegyezik a C) lépés szerint előállított vegyületével. A') lépés: (8RS,9RS,12RS)(5Z,13E)-9-acetoxi-15-oxo-16-(4'-/4'-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 108 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 15 ml dietilénglikol-metilészterrel készített szuszpenziójához 0,769 g dimetil-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-propil-foszfonát [az A) lépésben közöltek szerint előállított termék] 5 ml desztillált dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd az elegyhez 0,465 g (l'RS, 2'RS,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-r-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter [az 1. példa G') lépése szerint előállított termék] 3 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 50 C°-on tartjuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket hidrolizáljuk, telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és az 1,12 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6 : 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 362 mg terméket kapunk. B') lépés: (8RS.9RS, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9-acet-oxi-15-hidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17, 18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS,9RS,12RS,15SR)(5Z,13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 300 mg, az A ') lépés szerint előállított termék és 4 ml kétszer desztillált detilénglikol-metiléter 0 C°-os elegyéhez lassú ütemben 7,8 ml 0,2 mólos dietilénglikol-metiléteres cink-bórhidrid-oldatot adunk. Az elegyet 20 C°ra hagyjuk melegedni, 1 órán át keverjük, majd lassú ütemben mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A 3-as pH-értékű oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum feldolgozása után kapott 470 mg olajos terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 9: 1 arányú metilénklorid : etilacetát elegyet használunk. 159 mg izomer-elegyet kapunk. Többszörös, szilikagél-rétegen végzett kromatografálás után az izomer-elegyből 30 mg 15RS-izomert (Rf=0,32) és 27 mg 15SR-izomert (Rf= =0,35) különítünk el. C) lépés: (8RS,9RS, 12RS, 15SRX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4 "-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19, 20-tetranor-proszta-5,13-diénsav 24,8 mg, a B') lépés szerint előállított 15RS-izomer 1 ml etanollal és 1 ml vízzel készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,4 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-olda* tot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes mononátriumfoszfátoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 22 mg tiszta terméket kapunk. C\) lépés: (8RS.9RS, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi- 16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav A C) lépésben közöltek szerint járunk el, azonban 23,2 g, a B') lépés szerint előállított 15RS-izomerből indulunk ki. 20,1 mg tiszta terméket kapunk. 3. példa (8RS,9SR,12RS,15SRX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16- -tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és (8RS,9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16- -tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés: (8RS,9SR, 12RSX5Z, 13E)-9-acetoxi-15-oxo-16-tiazoliloxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 167 mg nátriumhidrid 25 ml dietilénglikol-metiléterrel készített szuszpenziiójába 915 mg dietil-2-oxo-propil-3- -(2'-tiazoliloxi)-foszfonát 10 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 717 mg, az 1. példa G) lépése szerint előállított (1 'RS, 2'SR,5'SRX5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-r-ciklopentil)-5-heptánkarbonsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 50 C°-on tartjuk, ezután telített, vizes mononátriumfoszfát-oldattal pH=5 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és az 1,6 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 6: 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 0,53 g terméket kapunk. A reagensként felhasznált dimetiI-2-oxo-propil-3-(2'-tiazoliloxi)-foszfonátot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 2'-tiazoliloxi-ecetsav-etilészter 2,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 50 ml dimetilformamiddal készített, 0 C°-os szuszpenziójához 35 perc alatt 5,2 g glikolsav-etilészter 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az elegyhez 5,05 g brómtiazol 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 24 órán át 65 C°-on tartjuk, ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert atmoszferikus nyomáson lepároljuk. A kapott 21,7 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 8:2 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 3,211 g olajos terméket kapunk. b) lépés: Dimetil-2-oxo-propil-3-(2'-tiazoliloxiMosz' fonát 3,283 g dimetil-metilfoszfonát 20 ml tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-os oldatába 13,5 ml hexános butillítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán ét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
