178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
13 178333 14 Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1723, 1709 (karbonil), 1543 (C=C), 3600 (OH) cm"1. 2. példa (8RS.9SR, 12RS,15SR és 15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19, 20-tetranor-proszta-13,5-diénsav és (8RS,9RS,12RS, 15SR és 15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés: (8RS,9SR, 12RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15--oxo-16-(4 '-/4 ”-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 1. 17,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 3 ml vízmentes dietilénglikol-metiléterrel készített szuszpenziójába nitrogén-atmoszférában 126,5 mg dimetil-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-propil-foszfonát 1 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. 2. A fentiek szerint előállított szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 77,5 mg, az 1. példa G) lépése szerint előállított (rRS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-l '-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 1,5 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatát adjuk, és az oldatot 1 ml dietilénglikol-metiléterrel bemossuk. Az elegyet 8 órán át 50 C°-on tartjuk, majd telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A rendszert etilacetáttal extraháljuk. Az extrák - tumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 185,4 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 6 : 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 63,3 mg terméket kapunk. Az A) lépésben kiindulási anyagként felhasznált dimetil-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-propil-foszfátot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 4-(4'-tetrahidropiranil)-fenoxi-ecetsav-etilészter 100 ml vízmentes etanolhoz 1,15 g nátriumot adunk, majd 1 óra elteltével az oldathoz 8,9 g 4-(4'-tetrahidropiranil)-fenol 50 ml etanollal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük, és az elegybe 6,6 ml brómecetsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át forralás közben keverjük. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot éter és 10% 2 n vizes sósavoldatot tartalmazó víz elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott 14 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 9 : 1 arányú metilénklorid : etilacetát elegyet használunk. 9,221 g tiszta terméket kapunk. b) lépés: Dimetil-2-oxo-3-(4'-/4"-tetrahidropiranil/--fenoxi)-propil-foszfonát 1,876 g dimetil-metilfoszfonát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -70 C°-os oldatához 13,8 ml 1,1 mólos butillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át —70 C°-on keverjük, majd 4 g, az a) lépés szerint kapott termék 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át —70 C°-on keverjük, majd 0 C°-ra hagyjuk melegedni. A komplexet elhidrolizáljuk, az elegyet mononátriumfoszfáttal megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a kapott 5,624 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 96 : 4 arányú etilacetát : metanol elegyet használunk. 3,13 g tiszta, olajos terméket kapunk. B) lépés : (8RS.9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS,9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-l 5-hidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 1. 14 g cinkkloridot közömbös gáz-atmoszférában 225 ml vízmentes dietilénglikol-metiléterben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz részletekben, jéghűtés közben 7,6 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot közömbös gáz-atmoszférában kiszűrjük. 2. 291 mg, az A) lépés szerint előállított termék 3 ml dietilénglikol-metiléterrel készített oldatához 0 C’-on, közömbös gáz-atmoszférában 5,5 ml, a fentiek szerint előállított oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 4 órán át keverjük, miközben a harmadik óra végén 0,5 ml cink-bórhidridet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet hideg, tömény, vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük, és a rendszert etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 297,5 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 6 : 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 60,5 mg 15SR-izomert, 49,8 mg 15RS- izomert és 74,7 mg izomer-elegyet kapunk. Az izomer-elegy ismételt kromatografálásával további 21,5 mg 15SR-izomert és 34,6 mg 15RS-izomert különítünk el; tehát összesen 82 mg 15SR-izomert és 84,4 mg 15RS-izomert kapunk. C) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(4'-/4"-tetrahidropiranil/-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav 82 mg, a B) lépés szerint kapott 15SR-izomer 2,5 ml etanollal és 2 mi vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük; 1 órás keverés elteltével az elegyhez újabb 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk. Az etanolt lepároljuk, és a vizes maradékot mononátriumfoszfáttal pH=4 értékre savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 89,5 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot használunk. 71 mg tiszta terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (kloroform): 1709, 1724 (karbonil), 1609, 1582, 1511 (aromás) cm-1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
