178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
5 178333 6 ként felhasznált vegyületek racém elegyeiből a megfelelő, optikailag aktív izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során célszerűen olyan (II) általános képletű vegvületekből indulunk ki, amelyek R[ csoportként formil-, acetil-, triklóracetil- vagy benzoil-csoportot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és sima izom-összehúzó hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű új vegyületek rendszerint a természetes prosztaglandinokénál hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést idéznek elő. Az (I) általános képletű új vegyületek a gyógyászatban elsősorban a magas vérnyomás és a keringési rendellenességek kezelésére, továbbá oxitocin-szerű hatóanyagokként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá értékes luteolitikus aktivitással rendelkeznek. E vegyületeket ennek megfelelően emlős állatok, elsősorban tehenek, kancák és juhok ivarzási ciklusának szinkronizálására használhatjuk fel. Vérnyomáscsökkentő és sima izom-összehúzó hatásuk tekintetében különösen előnyösnek bizonyultak a példákban felsorolt (I) általános képletű vegyületek, közülük is elsősorban a (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-l 6-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és trisz(hidroximetil)-aminometánsója, valamint a (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav és trisz(hidroximetil)-aminometánsója. Luteolitikus aktivitásuk szempontjából kiemelkedően előnyösnek bizonyultak a következő vegyületek: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és trisz(hidroximetil)-aminometánsója, valamint (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/5 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav és trisz(hidroximetil)-aminometánsója. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például bukkálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolható gyógyszerformákká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony, a humán- és állatgyógyászatban általánosan alkalmazott kompozíciók, például tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények lehetnek. E készítmények előállítása során a hatóanyagot vagy hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal, például talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes folyékony hordozóanyagokkal, növényi vagy állati zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, nedvesítő-, disz- Pcrgáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverhetjük össze. Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa a kezelendő rendellenesség típusától, az adagolás módjától, az adott vegyület aktivitásától és a kezelendő egyed fajától függően változik. Vérnyomáscsökkentő hatás, illetve simaizom-összehúzó hatás elérése céljából a korábban említett két előnyös hatású vegyület trisz(hidroximetil)-aminometánsóját például 50 [Xg és 10 mg közötti dózisban, injektálható készítmény formájában (Például lassú perfúzióként) adhatjuk be embereknek. Állatgyógyászati célra a vegyületeket előnyösen intramuszkuláris úton adagoljuk. Luteolitikus hatás kiváltása céljából szarvasmarháknak például 5 mg-os dózisban adhatjuk be a hatóanyagokat. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasználható új közbenső termékeket a (XIH) általános képlettel foglalhatjuk össze — ahol R2 hidrogénatomot vagy acil-csoportot jelent, R3 a-tetrahidropiraniloximetil-, hidroximetil- vagy formil-csoportot jelent és alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 hidrogénatomot jelent, R3 csak a-tetrahidropiraniloximetil-csoport lehet. Ugyanebbe a kategóriába tartoznak a (XIV) általános képletű vegyületek — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy (COOalk2) általános képletű csoport, amelyben alk2 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és az A csoportok hidrogénatomot jelentenek vagy együtt vegyértékkötést képeznek, azzal a feltétellel, hogy ha az A csoportok hidrogénatomot jelentenek, R4 csak hidrogénatom lehet. A (II) általános képletű vegyületek szintézisénél kiindulási anyagként feltüntetett (V) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a (XV) képletű vegyületet sav, például p-toluo!szulfonsav jelenlétében dihidropiránnal reagáltatjuk, a kapott (XVI) képletű vegyületet erős bázis, például nátriumhidroxid és butillítium elegye jelenlétében egy CH3CO— —CH2COOalk2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol alk2 jelentése a fenti —, a kapott (XVII) általános képletű vegyületet — ahol alk2 és a hullámos vonal jelentése a fenti — oxidálószerrel, például krómsav-piridin rendszerrel reagáltatjuk, a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet — ahol alk2 jelentése a fenti — bázissal, például nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, végül a kapott (XIX) általános képletű vegyületet — ahol alk2 jelentése a fenti — katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során reagensként felhasznált (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és X jelentése a fenti és alk3 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — erős bázis jelenlétében valamely (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol alk, jelentése a fenti. A (XX) általános képletű vegyületek eddig még nem ismert képviselőit például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet — ahol Hal, R,, R2 és alk3 jelentése a fenti — egy X-OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése a fenti —, vagy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és alk3 jelentése a fenti — egy X-Br általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-l 6- -(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13- -diénsav, (8RS.9SR, 12RS, 15SRX5Z, 13E)-9,15- -dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav, (8RS.9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20- -tetranor-proszta-5,13-diénsav és (8RS,9RS,12RS, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
