178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
7 178333 8 15SR)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-íetranor-pr©szta-5,l 3-diénsay előállítása A) lépés: (l'RS és SR,5'SR)-7-(r-Karboximetil-2'-oxo-5 '-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentán)-5- -heptinkarbonsav-etilészter 201 mg (ÍRS,5SR)-2-oxo-5-(a-tetrahidropiraniloximetil)-ciklopentánkarbonsav-metilészter, 10 ml vízmentes aceton és 130 mg vízmentes káliumkarbonát elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük, majd az elegyhez 219,5 mg 7-bróm-heptin-5- -karbonsav-etilészter 1 ml vízmentes acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot telített, vizes mononátrium-foszfát-oldatban felvesszük, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd az elkülönített 393 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó, 6 :4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 274,5 mg tiszta terméket kapunk. B) lépés: (l'RS,5SR)-7-(2'-oxo-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentán)-5-heptinkarbonsav-etilészter 264 mg, az A) lépés szerint előállított termék, 10 ml vízmentes hexametilfoszfortriamid és 64 mg nátriumcianid elegyét enyhe nitrogénbevezetés közben 75 C°-ra melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, majd szilikagél-oszlopra töltjük, és 0,1% trietilamint tartalmazó, 6:4 arányú ciklohexán : etilacetát eleggyel eluáljuk. 183,2 mg tiszta terméket kapunk. C) lépés: (rRS,5'SR)(5Z)-7-(2'-oxo-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentán)-5-hepténkarbonsav-etilészter 183,2 mg, a B) lépés szerint kapott termék, 15 ml etilacetát és 3 ml metanol elegyét 65 mg 5%-os palládium/ báriumszulfát katalizátor (4 csepp kinolinnal mérgezett anyag) jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés körülbelül 15 perc alatt véget ér. A katalizátort kiszűrjük, etilacetáttal mossuk, majd a kinolin eltávolítása érdekében a szűrletet szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó 7 : 3 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 159,7 mg tiszta terméket kapunk. D) lépés: (l'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-hidroxi-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentán)-5-hepténkarbonsav-etilészter 125,9 mg, a C) lépés szerint kapott termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához —28 C-on, nitrogén-atmoszférában, lassú ütemben 0,4 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-tri-(szek-butil)-bórhidrid-oldatot adunk. Az elegyet 45 percig — 78 C°-on keverjük, majd a komplexet telitett, vizes mononátriumfoszfát-oldattal elhidrolizáljuk. A terméket telített, vizes nátriumklorid-oldatban felvesszük, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A 206,5 mg nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó, 6:4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 111,5 mg terméket kapunk. E) lépés: (1 'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2-acetoxi-5'-/a-tetrahidropiraniloximetil/-ciklopentán)-5-hepténkarbonsav-etilészter 100,9 mg (0,025 mmól), a D) lépés szerint előállított termék, 3 ml metilénklorid, 0,1 ml ecetsavanhidrid, 0,2 ml trietilamin és néhány dimetilaminopiridin-kristály elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez keverés közben telített, vizes mononátriumfoszfát-oldatot adunk, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 127,6 mg nyers, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 0,1% trietilamint tartalmazó 6 : 4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 107,2 mg tiszta terméket kapunk. F) lépés: ( 1 'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-hidroximetil-ciklopentán)-5-hepténkarbonsav-etilészter 131 mg, az EJ lépés szerint kapott termék 2 mletanollal, 0,2 ml dioxánnal és 0,2 ml vízzel készített oldatát néhány csepp 1 n vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában körülbelül 5 órán át 55 C°-on tartjuk. A reakció lezajlása után az elegy pH-ját néhány csepp dinátriumfoszfátoldat beadagolásával 4-re állítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vizes nátriumklorid-oldatban felvesszük, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 6:4 arányú ciklohexán : etilacetát elegyet használunk. 86 mg terméket kapunk. G) lépés: (1 'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-l'-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 1,496 g vízmentes piridin 20 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, kis részletekben 943 mg krómoxidot adunk, majd az elegyet fél órán át keverjük. A kapott oldathoz egy részletben 459,3 mg, az F) lépés szerint előállított termék 1 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, majd az oldatot további 1 ml metilénkloriddal beöblítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig éré" lyesen keverjük, majd keverés közben Celitet adunk hozzá. Az elegyet éterrel hígítjuk, magnézium-szulfáton keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt éterrel mossuk. 439,9 mg nyersterméket kapunk, amit közvetlenül fel' használunk a következő lépésben. H) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS,9SR,12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-tieniloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészter 1. 88 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszper" ziót nitrogénatmoszférában 7 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 475 mg dimetil'*' -oxo-3-(3-tieniloxi)-propil-foszfonát 5 ml dimetilforö' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
