178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
23 178333 24-nátriumsó 100 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig 25—30 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyhez 3,22 g nátriumetilát 75 ml etanollal készített oldatát adjuk, és 18 órán át keverjük. Az elegyet betöményítjük, és a koncentrátumot vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, betöményítjük, és a kapott 4,2 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként benzolt használunk. 1,75 g terméket kapunk; Rf=0,4—0,5. bj lépés: (2-etoxikarbonil-5-klór-3-tienil)-oxiecetsav-etilészter 1,6 g, az a) lépés szerint kapott termék 50 ml metil-etil-ketonnal készített oldatához 1,07 káliumkarbonátot és 1,3 g brómecetsav-etilésztert adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 30 C°-ra hűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a koncentrátumot etílacetátban felvesszük, az oldatot' vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 2,3 g terméket kapunk. c) lépés: (2-karboxi-5-klór-3-tienil)-oxiecetsav 2,26 g, a b) lépés szerint kapott termék és 40 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 45 percig nitrogén-atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 20 C°-ra hűtjük, 12 ml 10 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel kétszer mossuk. 1,66 g terméket kapunk; op.: 214 C°. d) lépés: 2-klór-4-tieniloxi-ecetsav 1,63 g, a c) lépés szerint kapott termék, 3,5 ml kinolin és 0,24 g Gattermann-minőségü réz elegyét nitrogénatmoszférában 200 C°-ra melegítjük. Üvegedényben 164 ml széndioxid-gázt fogunk fel. Az elegyet hideg vízbe öntjük, és 5,6 ml 10 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas elegyet éterrel extraháljuk. Az extrák - tumot szárítjuk, betöményítjük, és a kapott kristályos maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 60— 80 C°) eldörzsöljük. 1,2 g terméket kapunk ; op. : 119 C°. e) lépés: 2-klór-4-tieniloxi-ecetsav-metilészter 1,1 g, a d) lépés szerint kapott termék 30 ml metilénkloriddal készített, 0 C°-os oldatához 5 perc alatt 20 ml 1 n metilénkloridos diazometán-oldatot adunk. Az elegyet 15 percig 0 C°-on tartjuk, majd betöményítjük. 1,2 g terméket kapunk. f) lépés: 2-oxo-3-(2-klór-4-tieniloxi)-propil-foszfonsav-metilészter 0,9 g metil-metilfoszfonát és 30 ml tetrahidrofurán — 63 C°-os elegyéhez nitrogén-atmoszférában, 1 óra alatt 4,53 ml 1,6 n hexános butillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át —63 C°-on tartjuk, majd az elegyhez 1,2 g, az e) lépés szerint kapott termék 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 C°-ra hagyjuk melegedni, majd 50 ml vizes mononátriumfoszfát-oldat és 50 ml víz elegyébe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és betöményítjük. A kapott 2,2 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot használunk. 1,094 g terméket kapunk; Rf=0,2. 9. példa (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-16- -(3 '-/2 '-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés : (8RS,9SR, 12RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-keto-16-(3 '-/2'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 5 ml dimetoxietán és 954 mg metil-2-oxo-3-(2-klór-3- -tieniloxi)-propil-foszfonát elegyéhez 160 mg 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 0,25 órán át 30 C°-on tartjuk. Ekkor az elegyhez 3,2 mmól (rRS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxi-5'-formil-l'-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 5 ml dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2,5 órán át 65 C°-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éter és 50 ml 50 g/1 koncentrációjú vizes mononátriumfoszfát-oldat elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,5 g barna, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 85:15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 686 mg átlátszó, olajos terméket kapunk. B) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/2'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etiIészter és (8RS,9SR,12RS, 15SR)(5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/2'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav-etilészter 620 mg, az A lépés szerint kapott termék és 5 ml dimetoxietán elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 8 ml 0,4 n dimetocietános cink-bórhidridoldatot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 10%-os vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A vizes rendszert éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott 710 mg sárga, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 85 : 15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 108 mg 15RS-izomert és 80 mg 15SR-izomert különítünk el. C) lépés: (8RS.9SR, 12RS, 15RS)(5Z, 13E)-9,15-dihid-roxi-16-(3'-/2'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav 108 mg, a B lépés szerint előállított 15RS-izomer, 1 ml etanol és 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a keverést további 3 órán át folytatjuk. Az etanolt vákuumban te" pároljuk, és a vizes maradékhoz 3 ml 1 n vizes sósavoldatot és 5 ml vizet adunk. Az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, szárazra pár®' juk, és a kapott 101 mg olajos maradékot szüikagélef kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot haszna-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
