178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
25 178333 26 Junk. Olajos anyagként 61 mg terméket kapunk; Rj= ==0,2. Az A) lépésben reagensként felhasznált metil-2-oxo-3- -(2-klór-3-tieniloxi)-propil-£oszfonátot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 2-klór-3-tieniloxi-ecetsav 4,8 g 3-tieniloxi-eçetsav, 50 ml széntetraklorid és 2,8 ml szulfurilklorid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet aktív szénnel derítjük, forrón szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 5,3 g terméket kapunk ; op. : 85 C°. b) lépés: 2-klór-3-tieniloxi-ecetsav-B>etilészter 1,93 g, az a) lépés szerint kapott termék, 25 ml metanol, 0,75 g kálium-metiláí és 25 ml metjljodid elegyét 24 órán át visszafolyatás közhen forraljuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éberrel felvesszük, az oldatot híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, végül Szárazra pároljuk. 1,79 g terméket kapunk, c) lépés: metilr2-oxo-3-(2-klór-3-tieniloxi)-propil-foszfonát 0,992 g metil-metilfoszfonát és 5 ml tetrahidrofurán —50 C°tQs elegyébe nitrogén-atmoszférában 6,2 ml 1,3 n liexánps butilíítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyhez pgyapcsak —50 C°-on 1,64 g, a b) lépés szerint előállított tprmék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk- Az elegyet fél órán át —50 C°-on keverjük, majd —20 Ç°-ra hagyjuk melégedni, és 50 ml 100 g/1 koncentrápiójú vizes mpnonátriumfoszfát-oldatba öntjük. A vizes fázist éterrel extraháljuk- Az extraktumpt szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, és a kapott 2,1 g olajos maradékpt szüikagélen kramatografáljuk- Eluálószerként etilacetátot használunk. 1,59 g terméket kapunk. 10. példa (8RS.9SR, 12RS, 15RSX5Z, 13E)-9,15-dihidroxi-l 6- -<3'-/4 '-klàr-tiçpilpzi/> 17,18,19,20-tétranor-proszta-5,13-diénsav A) lépés : (8RS.9SR, 12P-SX5Z, 13E)*9-açetoxi-15-keto-16-(3'-/4'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,30,tetranor-prqszta-5,13-őiénsaY-etilészter 1,704 g metil-2-oxo-5-(3-klór-4-tienilpxi)-propil-foszfonát és 15 ml vízmentes dimetoximetán elegyéhez nitrogén-atmoszférában. 285 mg 51%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 1,8 g (l'RS,2'SR,5'&RX5ZF7-(2'-acetoxi-5'-formil-l'-ciklopentil)-5-hepténkarbonsav-etilészter 15 ml dimetoxietánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át 80 C°-on tartjuk, majd bepároljuk- A maradékot éterben felvesszük, és az oldatot vizes mononátriumfoszfát-oldatba öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumpt vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 3,14 g olajos maradékot szüikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 9:1 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk i,is g átlátszó, olajos terméket kapunk; Rf=0,4. B) lépés: <8RS,9SR,12RS,15RSX5Z,13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/4'-klór-tieniloxi/)-l 7,18,19,20-tetra-nor-proszta-5,13-diénsav-etilészter és (8RS.9SR.12RS, 15SRX5Z, 13E)-9-acetoxi-15-hidroxi-16-(3 '-/4'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsa v-etilészter 1,16 g, az A) lépés szerint kapott termék és 10 ml dimetoxietán elegyébe nitrogén-atmoszférában 16 ml 0,4 n dimetoxietános cink-bórhidrid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml acetont adunk hozzá, és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, savas oldattal mossuk, extraháljuk, és szárítjuk. Feldolgozás után 1,2 g terméket kapunk izomer-elegy formájában. Az izomer-elegyet kromatográfiás úton választjuk szét az egyedi izomerekre; eluálószerként 85 : 15 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. 240 mg 15RS-izomert és 154 mg 15SR-izomert kapunk. C) lépés: (8RS,9SR,12RS,15RSX5Z,13E)-9,15-dihidroxi-16-(3 '-/4'-klór-tieniloxi/)-17,18,19,20-tetranor-proszta-5,13-diénsav 230 mg, a B lépés szerint kapott termék 5 ml etanollal készített oldatához 5 ml vizet és 2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyag feloldódása után újabb 5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk a rendszerhez. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 40— 50 C°-on keverjük, ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes maradékhoz 25 ml 100 g/1 koncentrációjú vizes mononátriumfoszfát-oldatot adunk, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott 300 mg átlátszó olajat szilikagélen kramatografáljuk ; eluálószerként etilacetátot használunk. 155 mg terméket kapunk; Rf=0,25. Az A) lépésben reagensként felhasznált metil-2-oxo-3- -(3-klór-4-tieniloxi)-propil-foszfonátot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 2,4-diklór-2-metoxikarbonil-3-oxo-2,3-di-hidro-tiofén 31,63 g 2-metoxikarbonil-3-hidroxi-tiofén 150 ml ecetsavval készített oldatához 66,77 g N-klór-szukcinimidet adunk, és az elegyet 4 órán át 85 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 500 ml hideg vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely állás közben 50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten olvadó kristályokat képez. b) lépés: 2-metoxikarbonil-3-hidroxi-4-klór-tiofén 30 ml vízmentes éterhez 10,78 g porított cinket és egy jódkristályt adunk. Ezután a szuszpenzióba 34 g, az a) lépés szerint kapott termék 100 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd ismét 100 ml étert adunk hozzá. Az elegyet 100 ml 10 n vizes sósavoldat 1 liter vízzel készített oldatába öntjük, és fél órán át keverjük. A vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 64 13
