178333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin F2 származékainak előállítására
3 178333 4 a fenti redukálószerrel kezeljük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R], R2, X, alk jelentése a fenti — bázissal, majd egy savas reagenssel kezeljük, és kívánt esetben az így kapott (I') általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, X és a hullámos vonal jelentése a fenti — ismert észterképzési vagy sóképzési műveletekkel R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot vagy egy ekvivalensnyi alkálifém-, alkáliföldfém- vagy szerves aminbázis-kationt tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében (XII) általános képletű foszfonátokként célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben alkj metil-csoportot jelent, azonban az alkj szubsztituens helyén az etil-, propil- vagy butil-csoportot tartalmazó származékokat is felhasználhatjuk. E műveletben erős bázisként célszerűen nátriumhidridet alkalmazunk, azonban nátriumamidot, nátrium-terc-amilátot vagy butillítiumot is felhasználhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek kialakítása során redukálószerként előnyösen nátrium- vagy cink-bórhidridet alkalmazunk, azonban nátrium-trimetoxi-bórhidridet vagy lítium-tri-(szek-butil)-bórhidridet is felhasználhatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen etanolos nátriumhidroxiddal végzett kezeléssel, majd mononátriumfoszfáttal végzett savanyítással alakítjuk át (I') általános képletű vegyületekké. E műveletben azonban egyéb bázisokat, így káliumhidroxidot, báriumhidroxidot vagy lítiumoxidot, továbbá egyéb savas reagenseket, így ásványi vagy szerves savakat is felhasználhatunk. Az (I') általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakítjuk át a megfelelő észterekké vagy sókká. Az észterképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I') általános képletű vegyületeket savas reagens jelenlétében a kialakítandó észternek megfelelő alkohollal reagál tatjuk. A sókat például úgy állítjuk elő, hogy az (I') általános képletű savakat szervetlen bázisokkal (így nátrium- vagy káliumhidroxiddal) vagy szerves bázisokkal (így trietilaminnal) reagáltatjuk. A sóképzést előnyösen oldószerben, így vízben, etiléterben, etanolban, acetonban vagy azok elegyeiben hajtjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol alk2 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — bázis jelenlétében egy Hal—CH2—C = C—(CH2)3C02alk általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol alk jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent —, a kapott (VI) általános képletű vegyület — ahol alk és alk2 jelentése a fenti — alkoxikarbonil-csoportját lehasítjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fenti — hidrogénátvivő katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fenti — redukálószerrel kezeljük, a kapott (IX) általános képletű vegyületet— ahol alk és a hullámos vonal jelentése a fenti — valamely (Rj)20 általános képletű savanhidriddel vagy RjCl általános képletű savkloriddal reagáltatjuk — ahol RJ jelentése a fenti —, a kapott (X) általános képletű vegyületet — ahol Rj, alk és a hullámos vonal jelentése a fenti — savval kezeljük, végül a kapott (XI) általános képletű vegyületet — ahol RJ, alk és a hullámos vonal jelentése a fenti — oxidálószerrel reagáltatjuk. Hal—CH2—C = C—(CH2)3C02alk általános képletű reagensekként előnyösen a megfelelő bromidokat alkalmazzuk, azonban a klór- vagy jódvegyületeket is felhasználhatjuk. A szintézis első lépésében bázisként előnyösen káliumkarbonátot alkalmazunk, azonban káliumhidridet vagy kálium-terc-butoxidot is felhasználhatunk. A (VI) általános képletű vegyületek alkoxikarbonil-csoportját előnyösen nátriumcianid felhasználásával hasítjuk le, e célra azonban lítiumkloridot is alkalmazhatunk. A (VII) általános képletű vegyületeket előnyösen báriumszulfátra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, katalizátorként azonban aktív csontszénre felvitt palládiumot vagy platinát is alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületeket előnyösen lítium-tri-(szek-butil)-bórhidriddel redukáljuk, redukálószerként azonban nátrium-bórhidridet vagy nátrium-trimetoxi-bórhidridet is felhasználhatunk. A (X) általános képletű vegyületek kialakításához reagensként előnyösen ecetsavanhidridet használunk fel. Ebben az esetben Rj helyén acetil-csoportot tartalmazó termékeket kapunk. Acilezőszerként azonban egyéb vegyületeket, így benzoilkloridot és hasonlókat is alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű vegyületek előállítása során savként előnyösen sósavat használunk fel, azonban ecetsavat, oxálsavat vagy kénsavat is alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű vegyületeket például piridin jelenlétében krómoxid-komplexszel oxidálhatjuk, oxidálószerként azonban krómoxid-trietilamin vagy krómoxid-kollidin rendszert is felhasználhatunk. A (IX), (X), (XI), (II) és (III) általános képletű vegyületek az alapvázhoz a- vagy (^-helyzetben kapcsolódó szabad, illetve védett hidroxil-csoportot tartalmaznak. Ennek megfelelően e vegyületek izomer-elegyek formájában képződnek, amelyekből szokásos fizikai módszerekkel, elsősorban kromatográfiás úton különíthetjük el az egyes izomereket. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyület izomerjeit különítjük el (célszerűen kromatográfiás úton), majd a szintézis további lépéseiben csak az egyik izomert használjuk fel. Ebben az esetben a (III) általános képletű vegyületet csak egy izomer formájában kapjuk. A (IV) és (I') általános képletű vegyületek további hidroxil-csoportot tartalmaznak. Ha a reakciót a fenti, előnyös módon hajtjuk végre, a (III) általános képletű vegyületekből kialakított (IV) általános képletű vegyületeket két izomer elegyeiként kapjuk. Előnyösen járunk el akkor, ha a (IV) általános képletű vegyületek izomer-elegyeiből elkülönítjük a tiszta izomereket, majd a szintézist csak az egyik izomerrel folytatjuk tovább. Ebben az esetben az (I') általános képletű vegyületeket egyetlen izomer formájában kapjuk. Az izomerek elválasztását a példákban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek lehetnek. A racém elegyekből önmagukban ismert módszerekkel, például optikailag aktív bázisokkal végzett rezolválással különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Ugyanilyen módon különíthetjük el a kiindulási anyag' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
