178323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-klór-butiril)-aminosav- illetve -peptid-amidok előállítására
178323 láncpolimerizáció lépne fel. Ebből a szempontból meglepő felismerés volt, hogy a láncpolimerizáció elkerülhető, ha egy szilil formában aktivált peptidből indulunk ki, és ezt reagáltatjuk 4-klór-vajsav-kloriddal. A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületekből — X és n a korábbi jelentésű — bázisos körülmények között végrehajtott intramolekuláris ciklizálással igen könnyen és jó kitermeléssel állíthatók elő a biológiailag aktív (I) általános képletű — X és n jelentése a fenti — végyületek. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa N-(4-Klór-butiril)-y-amino-butiril-amid előállítása [(II) általános képletű, ahol X=—(CH^— és n=0] A) 6,18 g (0,06 mól) y-amino-vajsavat 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzá adunk 8,04 ml (0,06 mól) szilánt, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 8,4 ml (0,06 mól) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra és keverés közben további 8,4 ml (0,06 mól) trietil-amint adunk hozzá. À lehűtött oldathoz 8,46 g (0,06 mól) 4-klór-butiril-klorid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Szobahőmérsékleten egy órán át végzett keverés után a kapott trietil-amin-hidroklorid csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 10 ml vízzel mossuk. A szerves réteg szárítása után a metilén-klorid teljes mennyiségét ledesztilláljuk, és így 76%-os kitermeléssel, színtelen olaj formájában N-(4-klór-butiril)-y-amino-vajsavat kapunk. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint Rf=0,77 (n-butanol-ecetsav—víz 4:1:1 arányú elegye, kimutatás jóddal). Semlegesítési ekvivalens : számított: 207, talált: 211. Analízis eredmények a CgH14ClN03 összegképlet alapján (M=207,5): számított: C=46,26%; H=6,75%; N=6,75%; talált: C=45,60%; H=6,30%; N=6,50%. IR spektrum (cm“1): 3400—3140 (OH, NH), 1710 (COOH), 1630 (CONH), 1540 (CONH). B) 10 g (0,048 mól) az A) lépésben előállított N-(4- -klór-butiril)-y-amino-vajsavat feloldunk 30 ml metilén-kloridban, és az oldatot lehűtjük —15 °C-ra, majd részletekben 10 g (0,048 mól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A keverést egy órán át folytatjuk, majd a kristályos csapadékot kiszűrjük és feloldjuk 80 ml 1:1 arányú metilén-kiorid/benzol elegyben. Mintegy egy órán át ammónia gázt vezetünk az oldatba, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és forró etil-acetáttal extraháljuk. Lehűtés hatására az etil-acetátból 110—112 °C-on olvadó, kristályos cím szerinti vegyület válik ki. Kitermelés: 73%. Vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint Rf=0,60 fa körülmények megegyeznek az a) lépésben megadottakkal]. Analízis eredmények a C6H15N202C1 összegképlet ‘ alapján (M=206,7):- számított: C=46,49%; H=7,32%; N=13,56%; talált: C=46,68%; H=7,39%; N=13,34%. 5 IR spektrum (cm-1): 3380, 3310 (NH2), 3180 (NH), 1650—1610 (CONH, CONH2), 1530 (CONH). 2. példa 10 N-(4-Klór-butiril)-glicil-glicin-amid előállítása [(II) általános képletű, X=—CH2—, n=l] 15 A) 4,9 g (0,036 mól) glicil-glicint 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 8,58 g (0,079 mól) trimetil-klór-szilánt, és keverés közben, cseppenként 8,0 g (0,079 mól), 20 ml metilén-kloridban feloldott trietil-amint adunk hozzá. Egy órás, szobahőmérsékleten 20 végzett keverés után az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd 3,69 g (0,036 mól) trietil-amint, és fokozatosan, cseppenként 5,12 g (0,036 mól) 4-klór-vajsav-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 25 °C-on keverjük, majd a képző- 25 dött trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 10 ml vizet és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget állni hagyjuk. Állás közben szilárd, kristályos N-(4-klór-butiril)-glicil-glicin válik ki. A termé. két etil-acetátból átkristáíyosítva 134—136 °C-on olva- 30 dó, színtelen lápocskákat kapunk. Kitermelés: 82%. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás mérés alapján Rf=0,57 (etil-acetát-ecetsav—víz 3:1:1, kimutatás jóddal). Semlegesítési ekvivalens: 35 számított: 237, talált: 243. Analízis eredmények a C8H13C1N204 összegképlet alapján (M=236,65): számított: C=40,58%; H=5,54%; N=ll,84%; 40 talált: C=40,77%; H=5,55%; N= 12,05%. IR spektrum (cm-1): 3320—2060 (OH, NH), 1710 (COOH), 1640, 1540 (CONH). B) 2,1 g (0,08 mól) az a) lépésben előállított N-(4- 45 -klór-butiril)-glicil-glicint 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót lehűtjük +5 °C-ra. Ezután fokozatosan hozzáadunk 1,84 g (0,08 mól) foszfor-pentakloridot. Egy órás keverés után a reakcióelegyet fokozatosan hozzáadjuk benzol és metilén-klorid 50 1:1 arányú elegyéhez, lehűtjük 0 °C-ra, és mintegy egy órán át ammónia gázt vezetünk az oldatba, miután a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. Etil-acetátból vagy aceto-nitrilből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 70%-os kitermeléssel. Di- 55 oxánból végzett átkristályosítással 178—180 °C-on olvadó terméket kapunk. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint Rf=0,19 (metilén-klorid—aceton—metanol 60 5:1:1, kimutatás jóddal): számított: C=40,77%; H=5,99%; N=17,83%; talált: C=40,96%; H=5,99%; N=18,00%. IR spektrum (cm-1): 3390, 3300, 3200 (NH2„ NH), 65 1660 (CONH), 1650, 1540 (CONHj). 2
