178321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxidibenzo [b, d ] piránok előállítására
5 178321 Különösen értékesek azok az (A) általános képletű vegyületek, amelyek általános képletében az egyes helyettesítők az I. táblázatban megadott jelentésekkel rendelkeznek. I. táblázat 9-OH ORx z m □ w ß-OH OH 1—6 szénatomos alkilén-csoport fenil, piridil ß-OH OH-(alk,)m-X-(alk2)n 1 l fenil, piridil ß-OH OH-(alk,)m-X-1 — fenil, piridil ß-OH OH-X-(alk2)nl fenil, piridil Hatásuk miatt különösen előnyösek azok az I. táblázatban felsorolt (A) általános képletű vegyületek, amelyekben a C—3 helyzetű Z-W szubsztituens a II. táblázatban megadott jelentésekkel rendelkezik. II. táblázat a) (CH2)q—C6H 5 b) — CH(CH3)—(CH2)t—C6Hj ej -[(CH2)q]m-0-[(CH2)t]n-C6H5 d) —[CH(CH3>—(CH2)q]m—O—[CH(CH3)— (CH2)t]—C6H5 *) [(CH2)q]m—O—[(CH2)t]n—CH3 f) —[CH(CH3>—(CH2)q]—O—[CH(CH3)— (CH2)J„—ch3 A fenti táblázatokban q és t jelentése 1 és 4 közötti szám, m és n értéke 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy m és n közül csak az egyik lehet 0. Ezenkívül a fent (I. és II. táblázat) említett értékes vegyületek előállításánál alkalmazott közbenső termékek és különösen az (A) és (B) képletű 6a,7-dihidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-9(8H)-on, valamint a 6a,7,10,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán-9(8H)-on vegyületek, az előnyös intermedier-osztályok az I. és a II. táblázatokban felsorolt vegyületek vonatkozásában. A (C) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk a megfelelő 5-OR]-3-hidroximetilén-2-R4R5-7- -(Z-W)-4-kromanon metilvinilketonnal történő gyűrűzárása útján valamely bázis, például alkálifémhidroxid vagy -alkoxid vagy valamely tercier szerves bázis, így trietilamin, jelenlétében Michael-addíció végrehajtása érdekében, ezt követően valamely bázissal, például alkálifémhidroxiddal vagy -alkoxiddal (nátrium- vagy káliumhidroxiddal, etoxiddal vagy metoxiddal) való kezeléssel az aldol-ciklizálás teljessé tétele végett. A keletkező 6a,7-dihidro-l-OR1-6,6-R4R5-3-(Z-W)-6H-dibenzo[b,d]pirán-9(8H)-ont ezután Birch redukcióval a megfelelő 6a(3,7,10,10aa-tetrahidro-vegyületté alakítjuk. A redukciót hagyományos lítiumfém alkalmazásával vitelezzük ki, de nátriumot vagy káliumot is használhatunk. A reakciót —35 C° és —80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A Birch-redukciót előnyben részesítjük, mert sztereoszelektivitást eredményez, amely a kívánt (B) képletű transz-keton keletkezésében nyilvánul meg. A (B) és (C) általános képletű vegyületek 9-oxo-csoportok fémhidriddel redukálhatok. Ilyen átalakításra 5 szolgáló fémhidridek képviselőiként a lítiumalumíniumhidridet, a lítiumbórhidridet és a nátriumbórhidridet említjük meg. A nátriumbórhidridet előnyben részesítjük, mint redukáló szert ebben a lépésben, mivel ez nem csak a kívánt termék kielégítő hozamát biztosítja, ha- 10 nem elég lassan reagál a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerekkel (metanol, etanol, víz) és így lehetővé válik azok oldószerként való használata. Általában 0 C° és 30 C° között dolgozunk, de alacsonyabb reakcióhőmérsékleteket, így egészen —70 C°-ig terjedő reakcióhőmér- 15 sékleteket, alkalmazhatunk annak érdekében, hogy javítsuk a redukció szelektivitását. Magasabb hőmérsékletek a nátriumbórhidrid és a hidroxil-csoportot tartalmazó oldószer reakcióját segítik elő. Abban az esetben, ha magasabb hőmérsékletekre van szükség vagy maga- 20 sabb hőmérsékleteken kívánunk dolgozni egy adott redukciónál, izopropilalkoholt vagy dietilénglikoldimetilétert használunk oldószerként. Lítiumbórhidrid vagy lítiumalumíniumhidrid alkalmazása esetén vízmentes körülmények között kell dol- 25 gozni és hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószereket (1,2-dimetoxietán, tetrahidrofurán, éter, dietilénglikoldimetiléter) kell alkalmazni. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatását fájdalomátvivő ingereket alkalmazó kísérletek- 30 kel határozzuk meg. 6 Hő okozta fájdalomátvivő ingereket alkalmazó kísérletek 35 a) Meleg lap által előidézett fájdalmat csillapító hatás vizsgálata egérnél E módszer Woolfe és MácDonald szerinti módosított 40 kísérlet, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944). Szabályozott hőingert egy 0,3 mm vastag alumíniumlapon álló egerek lábain idézünk elő. Egy 250 wattos infravörös hősugárzó lámpát helyezünk el az alumínium-lap alatt. Egy a lapfelületen levő hőellenálláshoz 45 csatlakozó hőszabályozóval a hősugárzó lámpát úgy szabályozzuk, hogy 57 C°-os állandó hőmérsékletet tartsunk fenn. Az egyes egereket egy a meleg lapon levő (16,5 cm átmérőjű) üveghengerbe tesszük és az időt akkortól kezdve számítjuk, amikor az állatok lábai a 50 lapot érintik. Minden egyes egeret a vizsgálandó hatóanyaggal való kezelés után 0,5 és 2 órával vizsgálunk és megállapítjuk az egyik vagy mindkét hátulsó láb első „rángásos” mozgását vagy addig várunk, ameddig 10 másodperc eltelik ilyen mozgások nélkül. 55 Morfin MPE50=4—5,6 mg/kg (s. c.) b) Egérfarokrángásban jelentkező fájdalom csillapítására vonatkozó kísérlet 60 Az egérfarokrángásban jelentkező fájdalom csillapítására vonatkozó kísérletet D’Amour és Smith, J. Pharmacol. Exp. Then, 72, 74—79 (1941) által módosított módszer szerint végezzük, amelynek során szabályozott, nagy erősségű hőt irányítunk az egér farkára. Az egyes 65 egereket kényelmes fémhengerbe helyezzük úgy, hogy 3
