178321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxidibenzo [b, d ] piránok előállítására
3 178321 4 zetben egy alkil- (helyettesített alkil-) vagy piridilalkilcsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító és gyenge nyugtató szerek hatóanyagai lehetnek. A 3 856 821 számú amerikai szabadalmi leírásban egy sor olyan 3-alkoxi-helyettesített-dibenzo[b,d]piránokat írnak le, amelyek ízületi gyulladásellenes, gyulladásgátló és központi idegrendszert nyugtató hatással rendelkeznek. A (—)transz-6a,7,8,10a-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán-l-ol, ismertebb nevén (—)-A1 -tetrahidrokannabinol, sztereospecifikus szintézisét Razdan és mtsai. írták le a J. Am. Chem. Soc., 96, 5860—5865 (1974) irodalmi helyen. Az eljárás, amely egy egylépéses szintézis, abban áll, hogy cisz/transz-(+)-p-menta-2,8-dien-l-olt olivetollal reagáltatnak 1% bórtrifluoridéterát és vízmentes magnéziumszulfát jelenlétében metilénkloridban 0 C°-orf. Az így kapott tetrahidro-vegyületet a megfelelő 9-keto-hexahidro-vegyületté alakítják Wildes és mtsai által a J. Org. Chem. 36, 721—723 (1971) folyóiratban ismertetett módon. Az eljárás során az 1-hidroxitetrahidro-vegyületet metiléterévé alakítják metilezéssel, ebből a vegyületből pedig hidrogénklorid-adduktumot készítenek kloroformban cinkkloriddal és HCl-lel 0 C°-on. Az adduktumot ezt követően dehidrohalogénezik káliumtriciklopentilkarbinoláttal történő reagáltatás útján és így a megfelelő 6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-3-pentil-6,6-dimetil-9-metilén-6H-dibenzo[b,d]pirán-l-ol-metilétert kapják. A 9- -metilén-csoportnak káliumpermanganát-perjodáttal történő oxidációja a 9-ketont szolgáltatja. A metiléter piridiniumkloriddal vagy más savas reagenssel való demetilezése az alkoholt eredményezi. Bergel és mtsai., J. Chem. Soc. 286—287 (1943) a 7,8,9,10-tetrahidro-3-pentil-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán-l-ol 3-as helyzetben levő pentil-csoportjának alkoxi-csoporttal (butoxi-, pentoxi-, hexoxi- és oktoxicsoporttal) való helyettesítését tanulmányozták és azt találták, hogy ez biológiai hatástalansághoz vezet. A hexoxi-származéknál sikerült csak gyenge hasishatást kimutatni 10—20 mg/kg esetén. A többi éter nem mutatott hatást 20 mg/kg-ig terjedő adagok alkalmazása esetén. Az utóbbi kutatások eredményeként Loev és mtsai., J. Med. Chem., 16, 1200—1206 (1973), olyan 7,8,9,10- -tetrahidro-3-helyettesített-6,6,9-trimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán-l-olok összehasonlításáról írnak, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituensek az —OCHfCHjjCjHjj, —CHjCHíCHjK^Hh vagy a —CH(CH3)C5Hu csoportok. Az éter-oldalláncot tartalmazó vegyület 50%kal kisebb hatást mutatott a központi idegrendszerre, mint az a megfelelő vegyület, amelyben az alkil-oldallánc közvetlenül kapcsolódik az aromás gyűrűhöz és nem oxigén közvetítésével, és 5-szörös hatást észleltek annál a vegyületnél, amelyben az oxigént metiléncsoport helyettesíti. Azt találtuk, hogy az (A) általános képletű 1,9-dihidroxibenzo[b,d]piránok kitűnő fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő, antiszekréciós és szorongásgátló, valamint antitestelfojtó és nyugtató hatással rendelkeznek, továbbá nem okoznak narkózist és szedésük nem válik szenvedéllyé. Azt találtuk továbbá, hogy a (B) és a (C) általános képletű vegyületek kiválóan használhatók az (A) általános képletű vegyületek és származékaik előállításánál kiindulási anyagokként. Az (A), (B) és (C) általános képletekben Q (c) vagy (d) képletű csoport, R, hidrogénatom, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Z jelentése 1—8 szénatomos alkilén-csoport, vagy -(alk,)m-0-(alk2)n- általános képletű csoport, ahol (álk,) és (alk2) 1—4 szénatomos alkiléncsoport, és m és n mindegyike 0 vagy 1, és W fenil-, piridil- vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (C) általános képletű vegyületet, ahol Rlt R4, R5, Z és W jelentése fent megadott, redukálunk, vagy b) valamely (B) általános képletű vegyületet, ahol R,, R4, R5, Z és W fent megadott, redukálunk, majd a kapott (C) általános képletű vegyületet redukáljuk, vagy c) valamely (D) általános képletű vegyületet, ahol R,, R4> Rj, Z és W jelentése fent megadott, metilvinilketonnal reagáltatunk, majd a kapott (B) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R4, R5, Z és W jelentése fent megadott, redukáljuk, vagy d) valamely (E) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, Z és W jelentése fent megadott, nátriumhidrid jelenlétében etilformáttal reagáltatunk, a kapott (D) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, Z és W jelentése fent megadott és R, jelentése hidrogénatom, metilvinilketonnal reagáltatjuk, majd a keletkezett (B) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R4, R5, Z és W jelentése fent megadott, redukáljuk. Az (A), (B) és (C) általános képletű vegyületeknek aszimmetrikus központjaik vannak a 6a és/vagy a 10a helyzetekben. E vegyületek további aszimmetrikus központokkal rendelkezhetnek a 3-as helyzetű (-Z-W) szubsztituensben, a 6-os és a 9-es helyzetben. A 9(5- konfigurációjú diasztereomerek általában előnyösebbek, mint a 9a-izomerek a (mennyiségileg) nagyobb biológiai hatásuk miatt. Hasonló módon a transz(6a,10a)diasztereomerek előnyösebbek, mint a cisz(6a,10a)diasztereomerek. Az (A), (B) és (C) általános képletekben a hullámos vonalak a 9-es és a 6a, 10a-helyzetben levő diasztereoizomeria jelölésére szolgálnak. Általában a 6a- és 10a-helyzetben a természetes kannabinolok konfigurációjával megegyező abszolút konfigurációval rendelkező optikailag aktív enantiomerek előnyösek (mennyiségileg) nagyobb biológiai hatásuk miatt. E vegyületek racém módosulatai mint olyanok használhatók, mivel ezek 50%-nál több aktív enantiomert tartalmaznak. A racém-elegyek, a diasztereomerelegyek, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát az alábbiakban leírt biológiai értékelésekkel állapítjuk meg. A (B) általános képletű vegyületeket, mint az (A) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott közbenső termékeket írjuk le, e vegyületek némelyike fájdalomcsillapító és nyugtató hatást is mutat. Előnyösek azok az (A) általános képletű vegyületek, amelyek C—9 helyzetében levő —OH csoport ß-konfigurációjú. Az ilyen vegyületek hatásosabbak és eredményesebbek, mint a megfelelő a-konfigurációjú származékok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
