178306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos (omega-amino-alkoxi)-bibenzil származékok és savaddíciós sóik előállítására
9 178306 10 Rj, R4 vagy R5 csoport karboxilcsoport, úgy alakítunk a megfelelő karbonsav-haloiddá, hogy azt halogénező reagenssel, pl. tionil-kloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk, oldószer alkalmazása nélkül vagy oldószer, pl. foszfor-oxid-klorid jelenlétében, 20—100 °C közötti hőmérsékleten. A karbonsav-halogenidet XII. általános képletű aminnal reagáltatjuk — e képletben R6 és R; jelentése a már megadott — oldószerben, pl. vízben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy kloroformban, bázikus katalizátor jelenlétében, —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, mimellett a reakcióidő 0,5—5 óra. A találmány szerinti (omega-amino-alkoxi)-bibenzilek farmakológiai vizsgálata során kimutatható volt koagulációt gátló hatásuk, különösen a trombocita aggregációt gátló hatásuk, minek folytán alkalmasak a trombózis megelőzésére és gyógyítására. A trombocita aggregációt gátló hatásuk kimutatható pl. úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket beadjuk nyulaknak és meghatározzuk a trombocita aggregáció növekedésének, illetve csökkenésének mértékét. A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát a trombocita aggregációval szemben turbidimetrikus módszerrel ellenőriztük, melyet G. V. R. Born ismertet [Nature 194 (1962) 927], A trombocita aggregáció méréséhez japán fajtából való fehér hím nyúl nyaki vivőeréből vett, citráttal kezelt vérből trombocitában gazdag plazmát készítettünk. Kollagén (marha Achilles ínéból vett kollagén, Sigma) sósvizes szuszpenzióját alkalmazva, a nyúl vérében úgy idéztünk elő trombocita aggregációt, hogy 10—15 [zg-nyi kollagént tartalmazó szuszpenziót adagoltunk milliliterenként. Ebben az időpontban a kísérletet 37 °C hőmérsékleten végeztük, 4 x 105 trombocita/mm3 szinten. A találmány szerinti vegyületek sósvizes oldatát adtuk a trombocitában gazdag plazmához. A trombicitában gazdag plazmát három perces elő-inkubálásnak vetettük alá, majd kollagént adagoltunk hozzá trombocita aggregáció előidézése céljából. Ellenőrző mintával való összehasonlítás útján számítottuk a gátló hatás százalékos értékét. A fent leírt módszer alkalmazásával a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az aszpirin hatékonyságával hasonlítottuk össze. A mellékelt táblázat mutatja, hogy az egyes mintáknál a hatóanyag milyen — mikromólban kifejezett — koncentrációja idézett elő 50%-os inhibíciót a trombocita aggregáció tekintetében (I50) és mutatja a Litchfield—Wilcoxon módszerrel számított LDS0 értékeket is. A találmány szerinti vegyületek bármilyen módon beadhatók, mely alkalmasnak látszik melegvérű állatok vérében a trombocita aggregáció meggátlására. így pl. a beadás végezhető parenterálisan, bőr alá, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitonálisan. Ehelyett vagy emellett szájon át is beadható. Az alkalmazandó dózis függ a kezelt alany korától, egészségi állapotától és testsúlyától, az esetleg párhuzamosan alkalmazott beadási módoktól, a kezelés gyakoriságától és a kezeléssel elérni kívánt hatás természetétől. A hatóanyag napi dózisa általánosan lehet testsúlykilogrammonként 0,5—50 mg értékű, a kívánt eredmény eléréséhez rendesen napi 1— 30 mg/kg hatóanyag elegendő, mely mennyiség egyszerre vagy több részletben adható be. A találmány szerinti hatóanyag adagolási módja lehet tabletta, kapszula, csomagolt por vagy folyadékoldat, kanalas orvosság az orális beadáshoz, vagy steril folyadék (oldat, szuszpenzió) parenterális beadásra. Az ilyen készítmények a hatóanyagon kívül tartalmaznak nem mérgező szilárd vagy folyékony farmakológiai hordozóanyagot. A kikészítés egyik módja szerint a szilárd hordozó lehet szokásos zselatin-kapszula. Egy másik kikészítésnél a hatóanyagot segédanyaggal vagy anélkül tablettázzuk, illetve porként csomagoljuk. A kapszulák, tabletták és porok a hatóanyagot általában az összsúly 5—95%-ában, előnyösen 25—90%-ában tartalmazzák. Az ilyen kikészítésnél egy adag kb. 5—500, előnyösen 25—250 mg-nyi hatóanyagot tartalmaz. A farmakológiai hordozóanyag lehet steril folyadék, pl. víz vagy valamely olaj, beleértve állati, növényi, illetve mesterségesen előállított olajokat, pl. földi mogyoróolajat, szójabab olajat, kőolajat, szezámolajat stb. Általában sósvíz, vizes glükóz és rokon cukoroldatok, továbbá glikolok, pl. propilénglikol vagy polietilénglikol az előnyösen alkalmazható folyékony hordozók; különösen az injekciós oldatok, pl. a sósvíz, a hatóanyagot az összsúly mintegy 0,5—20%-ában, előnyösen 1 — 10%-ában tartalmazzák. Már említettük, hogy szájon át való beadáshoz megfelelő szuszpenziót vagy szirupot alkalmazhatunk, melyben a hatóanyag szokásosan az összsúlynak mintegy 0,5—10%-át teszi ki. Ilyen elegyekben a farmakológiai hordozó lehet vizes hordozó, pl. illő olajjal és/vagy ízesítő anyaggal aromásított víz, valamely szirup vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmas nyálka. A találmány általános ismertetése után az alábbiakban annak jobb megértéséhez példákat adunk, melyek célja a szemléltetés, s melyekre találmányunk tehát nem korlátozódik, kivéve az esetleg kifejezetten megjelölt korlátozásokat. 1. példa 3,19 g 2-(3-bróm-propoxi)-bibenzilt 60 ml etanolban és 30 ml 50%-os dimetil-amin vizes oldatban feloldunk és szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk. Ezután az etanolt és a dimetil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 2N NaOH vizes oldatát adjuk és a reakció terméket izo-propiléterrel extraháljuk. Az izo-propiléter oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd hozzáadunk 20%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot. A csapadékot szűrjük és etanol-éterből átkristályosítjuk ; így kapunk 2,88 g 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-bibenzil-hidrokloridot (kitermelés; 90%; olvadáspont 134—136 QC. Elemzési eredmény a C19H25NO.HCl képlet alapján: számított; €=71,34%; H=8,19%; N=4,38%; talált: C=71,20%; H=8,23%; N=4,30%. 2. példa 3,33 g 2-(4-bróm-butoxi)-bibenzilt és 6 g piperazint 20 ml etanolban feloldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át forraljuk. Az etanolt és a piperazin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 2N NaOH vizes oldatát adjuk és a reakció terméket benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk, majd 20%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. A mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
