178306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos (omega-amino-alkoxi)-bibenzil származékok és savaddíciós sóik előállítására
7 178306 8 jezés e leírásban azon sókra értendő, melyeket a találmány szerinti vegyületek nem mérgező savak anionjaival alkotnak. Ilyen sók pl. a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, acetátok, fumarátok, szukcinátok, adipátok, propionátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, toluol-szulfonátok és metán-szulfonátok. A találmány szerinti új vegyületek közül a trombocita aggregáció meggátlására — nagyfokú gátló képességük folytán — különösen alkalmasak az alábbiak : 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-bibenzil 2-(4-dimetil-amino-butoxi)-bibenzil 2- {4-[4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinilj-butoxi }-bibenzil 2-(4-dietil-amino-butoxi)-bibenzil 2-[4-(4-karbamoil-piperidino)-butoxi]-bibenzil 2-(4-dimetil-amino-butoxi)-3'-metoxi-bibenzil 2-(4-piperidino-butoxi)-2'-klór-bibenzil 2-[4-(4-karbamoil-piperidino)-butoxi]-4'-fluor-bibenzil 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-4'-dimetil-amino-bibenzil 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-klór-bibenzil. A fenti felsorolás azonban csak a találmány szerinti tipikus vegyületek szemléltetésére szolgál, a találmány nem korlátozódik e néhány vegyületre. A találmány szerinti vegyületek előállítására különböző módszerek alkalmazhatók, attól függően, hogy a konkrét esetben mik a kiindulási anyagok és/vagy mik a köztitermékek. A vegyületek előállítása ezért több szintézis szerint lehetséges, melyeket az alábbiakban ismertetünk. A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely III. általános képletű (omega-halogén-alkoxi) bibenzilt — e képletben X jelentése halogénatom, míg Y, Y', m, m ' és n jelentése a már megadott — reagáltatunk valamely IV. általános képletű aminnal (a IV. képletben R jelentése a már megadott). A III. általános képletű (omega-halogén-alkoxi)-bibenzil kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely V. általános képletű hidroxí-bibenzilt — e képletben a szimbólumok jelentése a már megadott — reagáltatunk valamely VI. általános képletű alfa.omega-dihalogén-alkánnal (X jelentése ismét halogénatom) alkálifém-hidroxid jelenlétében. Az V. általános képletű hidroxi-bibenzilt hidrogénolízissel állíthatjuk elő, VII. általános képletű benzil-klorid és VIII. általános képletű hidroxi-benzaldehid közötti Grignard-reakció útján nyert karbinolból (a VII. és VIII. képletekben a szimbólumok jelentése a már megadott). [Lásd, Ann. 433 237 (1923) és Bull. Chem. Soc. Japán 33 681 (196).] A hidrogenolízist valamely sav és katalizátor, pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük. A hidroxi-bibenzilt úgy is előállíthatjuk, hogy palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk egy sztilbénvegyületet, melyet valamely IX. általános képletű szubsztituált benzaldehid és a VII. általános képletű benzil-klorid trifenilfoszfóniumsója közötti Wittigreakció útján nyerünk (a IX. képletben a szimbólumok jelentése a már megadott). [Lásd J. Med. Chem. 20 1557 (1977) és Chem. Pharm. Bull. 25 706 (1977).] A IV. általános képletű amin ekvimoláris mennyiségű III. általános képletű (omega-halogén-alkoxi)-bibenzillel reagál, de a reakció aminfelesleg alkalmazásával gyorsítható. Aminból célszerűen 1—100 mólnyi menynyiség alkalmazható az (omega-halogén-alkoxi)-bibenzil 1 mólnyi mennyiségéhez. A reakció oldószer hozzáadása nélkül végezhető, de a reakció homogenitását a reakció szempontjából semleges oldószer alkalmazása biztosíthatja. Ilyen oldószer lehet pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán, DMF (dimetil-formamid), rövid szénláncú alifás alkohol, illetve ezek elegye. A reakció hőmérséklet értéke nem kritikus, de az szokásosan szobahőmérséklet és 150 °C közötti. A reakcióidő széles tartományon belül változhat a reakció hőmérséklet és a kiindulási anyagok reakcióképessége függvényében, értéke általában 10 perc és 40 óra közötti. A reakciót gyorsíthatja olyan bázisok jelenléte, melyek semlegesítik a reakció során keletkező hidrogén-halogenidet. Ilyenek pl. a káliumhidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy hasonló szervetlen bázisok, illetve tercier aminok, pl. piridin, trietil-amin stb. A bázisból általában az (omega-halogén-alkoxi)-bibenzil mólnyi mennyiségéhez mintegy 1 — 5 mólnyi mennyiséget alkalmazunk. Ha nem alkalmazunk ilyen bázist, a kapott (omega-amino-alkoxi)-bibenzil a reakció során létrejött hidrogén-halogeniddel is reagál és átalakul a vegyület savaddíciós sójává. Valamely kívánt savaddíciós sót úgy állíthatunk elő, hogy eltávolítjuk az aminfelesleget és az oldószert, az (omega-amino-alkoxi)-bibenzil savaddíciós sójából erős bázis, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. vizes oldatának hozzáadásával visszanyerjük annak szabad alakját, azt oldószerrel, pl. éterrel, kloroformmal, benzollal stb. extraháljuk, majd a kívánt savval semlegesítjük. A kívánt savaddíciós sót nyerhetjük úgy is, hogy valamely karbonsavszármazék sóját ioncserélő gyantával kezelve sótalanítjuk, majd rövidszénláncú alkoholban, pl. metanolban, etanolban feloldjuk és hozzáadjuk a kívánt savat. A találmány szerinti vegyületek előállításának további módszere szerint valamely hidroxi-bibenzilcsoport alkáli fémmel képezett, X. általános képletű sóját — e képletben M jelentése alkálifém és Y, Y', m és m' jelentése a már megadott — reagáltatunk XI. általános képletű omega-halogén-alkil-aminnal, az utóbbi képletben a szimbólumok jelentése a már megadott. A reakció végezhető szénhidrogén oldószerben, pl. toluolban, xilolban stb. vagy aprotikus oldószerben, pl. dimetilformamidban, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az V. általános képletű hidroxi-bibenzil mólnyi menynyiségéhez 1—5 mólnyi mennyiséget alkalmazunk a XI. általános képletű omega-halogén-alkil-aminból. A reakcióidő a reakció hőmérséklet függvényében változó, a szokásos tartomány 5—120 perc. Ezután az előző módszernél már leírt módon végzünk utókezelést és így kapjuk az (omega-amino-alkoxi)-bibenzilt vagy annak savaddíciós sóját, melyet alkalmas oldószerből, pl. alkohol-éterből való átkristályosítással tisztíthatunk. Olyan (omega-amino-alkoxi)-bíbenzilt, melyben az R3, R4 vagy Rs csoport alkoxi-karbonilcsoport, előállíthatunk úgy, hogy a megfelelő (omega-amino-alkoxi)-bifenilt — melyben az R3, R4 vagy R5 csoport karboxilcsoport — észterezzük 50—150 °C közötti hőmérsékleten 1—10 óra közötti időtartammal alkoholban (R3OH, R4OH vagy RjOH) savkatalizátor alkalmazásával. Olyan (omega-amino-alkoxi)-bibenzilt, melyben az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
