178275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 4-aminoalkoxi-(2H)- pirán-2-on-származékok előállítására
5 178275 6 IV. táblázat Vegyületek Együttható/papaverin (13) képletű vegyület 12 (llö) képletű vegyület 12 (llű) képletű vegyület 13 (26) képletű vegyület 8 (14) képletű vegyület 12 (12) képletű vegyület 60 (2) képletű vegyület 6 (6) képletű vegyület 60 A találmány szerinti vegyületek által okozott értágító hatást elkábított kutyák artéria vertebralis-ának mérése útján határoztuk meg. A kapott eredményeket néhány vegyület esetében az V. táblázatban foglaljuk össze. V.táblázat Vegyületek Együttható/papaverin Papaverin í (1) képletű vegyület 2 (7) képletű vegyület 3 (15) képletű vegyület 3 (6) képletű vegyület 6 (13) képletű vegyület 9 (2) képletű vegyület 4,5 (11 a) képletű vegyület 5 (26) képletű vegyület 10 (14) képletű vegyület 5,5 (16) képletű vegyület 2 A VI. táblázatban mutatjuk be néhány találmány szerinti vegyület anoxia kivédő hatását. Egereket zárt légtérben helyeztünk el, orálisan találmány szerinti vegyületeket adagoltunk és a túlélési idő növekedését százalékosan adtuk meg. VI. táblázat Vegyületek Túlélési idő növekedése %-ban (17) képletű vegyület +50 (7) képletű vegyület +46 (1) képletű vegyület H-41 (18) képletű vegyület +65 (19) képletű vegyület +50 (20) képletű vegyület +30 (21) képletű vegyület +45 (9) képletű vegyület +40 A találmány szerinti vegyületek értékes köhögéscsillapító hatását például citromsavas aeroszol-kísérlettel vizsgáltuk nyulaknál, (Charlier, Arch. Int. Pharmacodynamic 134, 306- 327, 1961). A termékeket kodeinnel hasonlítottuk össze, a kapott eredményeket a VII. táblázatban adjuk meg. VII. táblázat Vegyületek (orálisan egyenértékű adagokban beadva) Köhögés átlagszámának °/o-o8 csökkentése Kodein 55 (14) képletű vegyület 85 (22) képletű vegyület 47 (23) képletű vegyület 64 (24) képletű vegyület 60 (9) képletű vegyület 52 (25) képletű vegyület 48 A gyógyszerkészítményeket, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagokat szabad bázis vagy szerves, vagy ásványi sók alakjában tartalmazhatják, tabletták, kapszulák, drazsék, vizes szuszpenziók, befecskendezhető oldatok, aeroszolok, szirupok és hasonló kompozíciók alakjában állíthatjuk elő. A tablettákat adott esetben cellulóz alapú lakkal vonhatjuk be, hogy a gyomomedvvel szemben ellenálljanak. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként és valamely fiziológiásán elfogadható szilárd vagy folyékony gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott vivő- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények olyan mennyiségben adhatók be naponta, amely 10 mg és 1 g közötti hatóanyagnak felel meg. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek az aminoalkoxi-láncban egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, a szakterületen ismert módszerekkel, így valamely optikailag aktív savval alkotott só frakcionált kristályosításával, optikai izomerekre választhatók szét. A találmány oltalmi köre egyaránt kiterjed az inaktív elegyre és bármely lehetséges szerkezetű megfelelő optikailag aktív izomer-vegyületre. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. Az eljárás azonban nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. példa 4-(2'-dietilaminoetoxi)-3-fenilkumarin C21H23N03 mólsúly=373,5 Száraz reaktorba 11,9 g (0,05 mól) 3-fenil-4-hidroxikumarint, 8,3 g (0,06 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 200 ml metil-izobutil-ketont viszünk be. Az elegyet 1 óra hosszat 70 C°-on keverjük és utána hozzáadunk 0. 5 g kálium-jodidot, majd cseppenként elegyítjük 8,8 g (0,065 mól) 2-dietilamino-l-klóretán 20 ml metilizobutilketonnal készített oldatával. A reakcióelegyet ezt követően 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, az oldhatatlan ásványi anyagot melegen történő szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 16 g sárga színű olajat kapunk, amelyet nem tudunk kikristályosítani. Kitermelés 84% (az elméleti kitermelés 19 g). 1. V. (film) v (C=O)=1710 cm~K Klórhidrát: C21H24C1N03 mólsúly=410. Az olajat 200 ml izopropanolban oldjuk és elnyeletjük az elméletileg szükséges HC1 mennyiségét 0 C°-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
