178275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 4-aminoalkoxi-(2H)- pirán-2-on-származékok előállítására
3 178275 4 I. táblázat A találmány szerinti új vegyületek 3-helyzetben alkilvagy arilcsoportot is tartalmaznak szubsztituensként. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket az AJ reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Az itt szereplő (I), (II) és (III) általános képletekben az R, Rj, R2, Ra, X, R4, Rs, R6, R7 és R8 szubsztituensek, valamint n és nj értéke az előzőekben megadottakkal egyezik. A reakciót valamely bázis, így nátrium- vagy kálium-karbonát, jelenlétében kivitelezzük. Oldószerként valamely nagy forráspontú ketont használunk. A metil-izobutil-keton előnyös oldószernek bizonyult. A reakciót visszafolyatási hőmérsékleten játszatjuk le, és az alkilezési terméket a szakterületen jól ismert módszerekkel különítjük el. Az R4 és/vagy az R5 csoport alkilezése a hidrogén-karbonátnál erősebb bázis jelenlétét igényli. Erre a célra valamely alkálifém-hidroxid, -alkoholát és -hidrid egyaránt megfelelő. Az olyan vegyületeket, ahol Rj —OH csoport, egy (E) képletű epoxivegyületen keresztül is előállíthatjuk, amelyet úgy kapunk, hogy az A) reakcíóvázlaton bemutatott reakciósorban a klórozott (III) általános képletű amint egy (IV) általános képletű epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel helyettesítünk. A (IV) általános képletben Y klór- vagy brómatomot jelent. A reakciófolyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti. A kapott (E) általános képletű epoxivegyületet ezután egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk ismert módon, és így bizonyos találmány szerinti vegyületekhez jutunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidroxilcsoport, előnyös, ha a megfelelő hidroxipiront amino-epoxi-propánnal alkilezzük melegítés közben valamely ketonban, annak forráshőmérsékletén. Ezt az epoxidot úgy állítjuk elő, hogy epiklórhidrint közvetlenül reagáltatok (V) általános képletű aminnal víz jelenlétében. A (II) általános képletű közbenső termékek, ahol R fenil-, 3,4-diklórfeniI- vagy 4-fluorfenil-csoport és X a szomszédos pirongyűrűvel kondenzált benzol-, klórbenzol-, ciklohexán-, fenilciklohexán-, 6-terc-butil-ciklohexén-, cikloheptán-, ciklooktán-, ciklooktén-, ciklododecén-, naftalin-, dihidronaftalin- és 2-fenilindéngyűrű, fontos vegyületek. A 4-[(2',3')epoxipropoxi]-3-fenilkumarin szintén új közbenső termék, és a 4-(3'-izopropilamino-2 '-hidroxipropoxi)-3-fenilkumarin előállításához szükséges. Az új kondenzált 4-amino-alkoxi-(2 H)-pirán-2-onszármazékok értékes tulajdonságokkal rendelkeznek és e tulajdonságaik alkalmassá teszik e vegyületeket arra, hogy értágító, vérnyomáscsökkentő, ischaemiaellenes és köhögéscsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagai legyenek. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái vizsgálatát a következő módon végezzük. A találmány szerinti vegyületek hatásosan tágítják a szív koszorúereit. A szívkamrán belül a verőér teljesítményét elektromágneses teljesítménymérővel mértük anaestetizált kutyánál. Az intravénásán beadott különböző termékek a teljesítmény erőteljes növekedését okozták, ahogy ezt az I. táblázat adatai bizonyítják, ahol összehasonlításként a 2,6-bisz(dietilamino)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)-pirimidin szolgált, amely dipiridamol néven ismert. Vegyületek Dipiridamol-ra vonatkoztatott együttható Dipiridamol 100 (1) képletű vegyület 150 (2) képletű vegyület 300 (1) képletű vegyület 150 (3) képletű vegyület 100 (4) képletű vegyület 250 (5) képletű vegyület 150 A találmány szerinti vegyületek hatásos ciklusos AMP-foszfordiészteráz inhibitorok (EC 31.41). AII. táblázatban az 50%-os gátlási indexet adjuk meg néhány találmány szerinti vegyületre in vitro mérés eredményeként. II. táblázat Vegyületek 50%-os gátlási index Papaverin (6) képletű vegyület 150 (7) képletű vegyület 600 (8) képletű vegyület 200 (9) képletű vegyület 600 (10) képletű vegyület 150 A találmány szerinti vegyületeknek vérnyomáscsökkentő hatása is van. Magas vérnyomású patkányoknál Goldblatt módszerével (M. Goldblatt, J. Lunch, R. F. Manzal és W. W. Summer-Ville, J. of exper. Med. 1934, 59, 347—379) meghatároztuk a magas vérnyomás csökkenését a találmány szerinti vegyületek orális beadása után. E vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását a III. táblázatban adjuk meg néhány vegyület esetében. III. táblázat A vérnyomáscsökkenés Vegyületek Hgmm-ben 3—5 órával a beadás után (1) képletű vegyület .-34 (HS) (7) képletű vegyület-18 (S) (11) képletű vegyület-44 (HS) (12) képletű vegyület-49 (HS) A találmány szerinti vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek. E hatásukat elektromágneses teljesítménymérő segítségével határoztuk meg „pentobarbital”-lal (nátrium-etil-metil-butilbarbiturát) elkábított kutyák combartériája teljesítményének a mérése útján. AIV. táblázatban megadott együtthatók a találmány szerinti vegyületek hatását fejezik ki a papaverinre vonatkoztatva, amelynek az együtthatója 1, amelyet ugyanilyen körülmények között a combartéria tágulására kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «0 65 2
