178270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vegyes észterek előállítására
5 178270 6 Pa (I) általános képletfl vegyületek a nagy lipoidszint és koleszterinszint, a vérlemezkék túlzott aggregációja és az ateroszklerózisos tünetek kombinált kezelésére használhatók, ilyen rendellenességek esetén. A vegyületeket orálisan adjuk be napi égy vagy több dózisban, napi dózisként a betegség súlyosságától és a laboratóriumi vizsgálatok eredményétől függően 0,30—4 grammot számítva. A vegyületeket beadhatjuk önmagukban, vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt, így például kemény vagy lágy kapszula, bevonatos vagy bevonat nélküli tabletta, granulátum vagy szirup alakjában. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük. 1. példa a) 1,3-diklór-2-(szaliciloxi)-propán 138 g (1 mól) szálicilsav645 g l,3-diklór-2-propanollal készített oldatához 40 ml tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 105 °C-on tartjuk, azután az alkohol fölöslegét 60 °C-on, 12 torr nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott észtert kétszer desztilláljuk 153— 155 °G-on és 12 torr nyomáson, illetve 125—126 °C-on és 0,5 torr nyomáson. A petroléterből kristályosított termék 49—50 °C-on olvad. Elemi összetétele: C10H10Cl2O3 (M=249,l); hozam: 80%. Rf-értéke 2:1 térfogatarányú n-hexán-etilacetát eleggyel futtatva 0,65. Az IR-színkép jellemző frekvenciái: 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370, 1305, 1295, 1250, 1180,1150,1130,1085,1035, 880,780,760és 710cm“'. b) 1.3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2- -<szaliciloxi)-propán 124,5 g (0,5 mól) l,3-diklór-2-(szaliciloxi)-propánt és 236,5 g (1,0 mól) p-klórfenoxi-2-metilpropionsav-nátriumot 10 órán &t 180 °C-on tartunk. Az elegyet éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 85%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely 58—59 °C-on olvad. Elemi összetétele: C30H30Cl2O9 (M=605,5). Rf-értéke 2:1 térfogatarányú n-hexán-etilacetát eleggyel futtatva 0,68. Az IR-színkép jellemző frekvenciái: 3150, 1745, 1730, 1610, 1595—1580, 1485, 1385, 1360, 1310, 1300, 1285, 1250, 1220, 1200, ll70—1145, 1120, 1090, 1010, 970, 830, 770, 730, 700 és 670 cm“1. c) l,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2- -(acetil-szaliciloxi)-propán 280 g l,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2- -(szaliciloxi)-propánt 500 ml ecetsavanhidridben (d== —1,08) feloldunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalntazásával másfél órán át melegítjük. Ezt követően a savanhidrid feleslegét kidesztilláljuk. 90%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely metanolból kristályosítva 86—89 °C-on olvad. Elemi összetétele: C32H32Cl2O10 (M=647,5). számított: C 59,36% H 4,98% Cl 10,95% talált: C 59,38% H 5,02% Cl 11,11%. s22őnm—29 730 (95%-os etanol) Rf-értéke 2:1 térfogatarányú n-hexán-etilacetát eleggyel futtatva 0,67. Az IR-színkép jellemző frekvenciái: 1765, 1750,1605, 1595, 1580, 1485, 1465, 1380, 1370, 1285, 1240, 1170, 1160, 1125, 1095, 1080, 1010, 965, 920, 830, 760, 700 és 670 cm“1. 2. példa a) 1,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2- -propanol 118,3 g (0,5 mól) p-klórfenoxi-metilpropionsav-riátriumsót 7,5 g nátriumjodid és 64,5 g (0,5 mól) 1,3-díklór-2-propanol 60 ml vízmentes etanollal készített oldatában szuszpendálunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 órán át melegítjük, utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a folyékony maradékot 138—141 °C-on és 0,07 torr nyomáson desztilláljuk. 75%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. Elemi összetétele: C23H26C1207 (M=485,4). b ) 1,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2- -(acetil-szaliciloxi)-propán 24,2 g (0,05 mól) 1,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metflpropioniloxi)-2-propanolhoz 0,055 mól trietilámin, 10,9 g (0,055 mól) acetil-szalicilsav-klorid és 4 ml piridin 300 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattól, majd térfogatának kétszeresét kitevő mennyiségű vfaa»l mossuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 90%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelynek jellemzői az 1. példa c) pontjában megadottaknak felelnek meg. A b) lépés kiindulási anyagát az alábbiak szerint állítjuk elő: 23,7 g (0,1 mól) p-klórfenoxi-2-metilpropionsav-nátriumsót 14 g (0,11 mól) 1,3-diklór-2-propanoíben szuszpendálunk, és a szuszpenziót bombacsőben 14 órán át 155 °C-on tartjuk. Lehűlés után étert adunk a reakcióelegyhez, és az oldható frakcióból származó maradékot 138—141 °C-on és 0,07 torr nyomáson desztilláljuk. Hozam: 65%. 3. példa a) 2-acetil-szaliciloxi-1,3-diklórpropán 12,9 g (0,1 mól) l,3-diklór-2-propanol-tetrahidrofuránnal készített oldatához 10,1 g (0,1 mól) trietilamint adunk, majd keverés közben lassan hozzáadagolunk 19,9 g (0,1 mól) acetil-szalicilsav-kloridot. A trietilamirt-hidroklorid eltávolítása után acetil-szaliciloxi-l,3-diklór-propánt kapunk. A petroléterből átkristályosított tennék 67—69 °C-on olvad; hozama: 90%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
