178270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vegyes észterek előállítására
3 178270 4 A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja értelmében úgy járunk el, hogy az (V) képletü 1,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metil-propioniloxi)-2-(acetil-Szaliciloxi)-propán előállítására l,3-diklór-2-propanolt aj acetil-szalicilsavval vagy annak halogenidjével reagáltatunk és a kapott (VI) általános képletű 2-acetil-szalíciloxi-l,3-diklór-propánt valamilyen Rj-OM általános képletü sóval — e képletben M és R, jelentése a fenti — visszük reakcióba, vagy b) szalicilsavval reagáltatunk és a kapott (VII) képletü l,3-diklór-2-(szaliciloxi)-propánt valamilyen Rj-OM általános képletü sóval — e képletben Rj és M jelentése a fenti — visszük reakcióba, majd a kapott (VIII) képletű l,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2-(szaliciloxi)-propán fenolos hidroxi-csoportját önmagában ismert módon acetilezzük. A találmány szerinti eljárás során oldószerként előnyösen étereket, így dietilétert vagy tetrahidrofuránt vagy alkoholokat, így metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Amennyiben (III) általános képletű savként szalicilsavat alkalmazunk, azaz az acetil-csoportot utólag kell bevinni a termékbe, acetilező szerként előnyösen ecetsavanhidridet alkalmazunk. A reakcióplegyet a szokásos módon, tehát például extrahálással, szárítással, az oldószer ledesztillálásával dolgozzuk fel. Az olaj alakjában keletkező termékeket és közbenső termékeket vákuumdesztillációval tisztíthatjuk. Farmakológiai vizsgálatok A) Akut toxicitás A vegyületek akut toxicitását hím patkányokon vizsgáltuk. Az eredményeket az I. táblázatban közöljük. 1. táblázat Vegyület LD5o (g/kg p.o.) l,3-di-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2-(acetil-szaliciloxi)-propán 7,5 3-(acetil-szaliciloxi)-1,2-di-(2-p-klórfenoxi-2-metiI-propioniIoxi-propán 6,2 l-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2--(acetil-szaliciloxi)-etán 6 A táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek kevésbé toxikusak, mint a klofibrát (LDJ0 1,2 g/kg) és az acetil-szalicilsav (LD50= 1,75 g/kg). B) Farmakokinetika A találmány szerinti vegyületek úgy hatnak, hogy klofibrinsav és acetil-szalicilsav szabadul fel belőlük a vérben. Ezeket a metabolitokat gázkromatográfiásán határoztuk meg szilán-származékokká átalakítva. Két csúcsot figyeltünk meg, amelyek közül az egyik a szalicilezett származékok összegét, a másik a klofibrinsavat képviselte. A 2. táblázatban bemutatjuk az elért maximális plazmaszinteket patkány esetében, 400 mg/kg dózis p. o. adagolása után. 2. táblázat Vegyület Maximális szalicilszármazék (ig/ml Plazmaszint klofibrinsav Idő óra 300 mg/kg klofibrát + +100 mg/kg acetilszalicilsav 18 0 280 í 1,3-(di-(2-p-klórfenoxi-2- -metilpropioniloxi)-2-(acetil - -szaliciloxi)-propán 40 60 16 3-(acetil-szaliciloxi)-l ,2-di-(2-p-klórfenoxi-2-metil-propioniloxi)-propán 45 58 16 l-(2-p-klórfenoxi-2-metilpropioniloxi)-2-(acetil-szaliciloxi)-etán 150 200 8 A táblázatból kitűnik, hogy a két aktív metabolit késleltetve szabadul fel, mert a nagyobb molekulában szférikus gátlás lép fel. így késleltetett hatást, egyenletes plazmaszintet tudunk elérni. C) Koleszterinszint-csökkentő és lipoidszint-csökkentő hatás 10 normális lipoidszintű patkányból álló csoportokat kezeltünk 10 napig gyomorpróbával, minden 12 órában 75 mg/kg klofibráttal egyenértékű vizsgálandó hatóanyagot beadva. 10 nap múlva, az utolsó dózis beadása után 12 órával az állatokat leöltük és megvizsgáltuk azok koleszterin- és triglicerid-szintjét. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat Vegyület Triglicerinszint mmól/liter Csökkenés % Koleszterinszint mmól/liter Csökkenés % kezeletlen kontroll klofibrát 1,13 0,83 27 90,79 65,24 28 1. példa szerinti termék 0,92 19 73,90 19 3-(acetil-szaliciloxi)--l,2-di-(2-p-klórfenoxi-2-metil-propioniloxi)-propán 0,91 19 75,53 17 4. példa szerinti termék 0,83 27 67,34 26 D) Antiaggregációs és antiadhezív hatás Az (I) általános képletű vegyületek aggregációgátló és adhéziógátló hatását ex vivo vizsgáltuk nyulakon. A kísérleti állatoknak 50 mg/kg acetil-szalicilsavval egyenértékű vizsgálandó hatóanyagot adtunk be. A vizsgált vegyületek mindegyike ugyanolyan aggregációgátló és adhéziógátló hatást mutatott (ADP, kollagén), mint az összehasonlító vegyület (50 mg/kg acetil-szalicilsav). A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a dózis beadása után 24 órával altatás közben vérmintát vettünk (intubáció). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
