178247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamid származékok előállítására
5 178247 6 g), illetve h) eljárás A XI, illetve XIII általános képletű benzolszulfonii-, illetve benzolszulfinil-halogenid-származékként — ahol rí x, X1 és Y jelentése a megadott — előnyösen a kloridokat alkalmazzuk. A h) eljáráshoz szükséges savas kondenzátor lehet például tionilklorid vagy foszforsav. A találmány szerinti eljárásokban a reakció körülményeit széles határok között változtathatjuk és az adott körülményekhez hangolhatjuk. így például végezhetjük az egyes reakciókat oldószerek jelenlétében vagy azok nélkül, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten. A kiindulási anyagok jellegétől függően előfordulhat, hogy az egyik vagy másik ismertetett eljárás csak csekély kitermeléssel szolgáltatja a kívánt benzolszulfonil-karbamid-végterméket. Ilyen esetben a szakembernek nem okoz nehézséget, hogy a kívánt terméket egy másik ismertetett eljárással állítsa elő. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóit ismert módon állítjuk elő, például bázissal, karbonáttal vagy aminnal történő reakcióval. A találmány szerinti benzolszulfonil-karbamid-származékok vércukorszint-csökkentő hatását oly módon állapítjuk meg, hogy a találmány szerinti szabad vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból alkalmas sóit, előnyösen nátriumsóit 10 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk a szokásosan etetett házinyulaknak, majd ismert módon meghatározzuk a vércukor mennyiségét a Hagedorn—Jensen módszerrel, vagy pedig a meghatározást hosszabb időn át autoanalizátorral vagy a hexokináz-módszerrel végezzük. Az I. táblázatban megadjuk az e kísérletek során észlelt %-os vércukorszint-csökkentő hatást néhány találmány szerinti vegyület orális adagolása után : Az acil-csoporton 2-metil-csoportot tartalmazó acilaminoalkilbenzolszulfonil-karbamidok ugyan már ismertek (2 419 198 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), de ezeknek a vegyületeknek nem olyan erős és hosszantartó a vércukorszint-csökkentő hatásuk, mint a találmány szerinti vegyületeké. A 2 419 198 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírt két vegyületnek, valamint a találmányunk szerint előállított vegyületeknek vércukorszint-csökkentő hatását vizsgáljuk az előzőekben említett módon. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. A vércukorszint-csökkentő hatást 1, 3, 6, 24, 48 és 72 órával a hatóanyag beadagolása után vizsgáljuk. A táblázat szerinti 1 és 2 számú vegyület a 2 419 198 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti vegyület, míg a többi vegyületek találmányunk szerinti vegyületek. A 3—6 számú vegyületek részben erősebb hatásúak, mint az 1 és 2 számú vegyületek, hatástartamuk rövidebb. Ismeretes, hogy a szulfonilmetilkarbamid-származékok — azaz olyan vegyületek, ahol R jelentése metil-csoport — nyulaknál nem hatnak vércukorszintcsökkentő szerként [Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Oralwirksame Antidiabetika, XXIX, 6, Springer-Verlag (1971)]. Ugyanitt megemlítjük a 24 13 514 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot, mely egyértelműen kijelenti, hogy az N-acilaminoalkil-benzolszulfonil-N'-metilkarbamidszármazékok jelen bejelentésünkben is leírt eljárás szerint vizsgálva nem mutatnak vércukorszint-csökkentő hatást (2 413 514 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 8. oldala). Ennek alapján tehát műszaki előítéletet küzdöttünk le. (R=met 1-csoport) Az olyan (I) általános képletű vegyületek — ahol X és X1 jelentése a megadott, R és R1 jelentése metil-csoport — abban különböznek a 2 419 198 számú német 5 10 15 20 25 30 35 I. Táblázat %-os vércukorszint-csökkentő hatás a következő órák múlva: Vegyület neve 1 3 6 24 48/72 1. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 40 48 52 54 0 2. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-metil-karbamid 44 55 45 0 3. N-[4-(2-/2-pentiloxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-propil-karbamid 42 37 33 39 0 4. N-[4-(2-/2-(4-metoxifenoxi)-nikotinsavamido/-etil)-benzoIszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid 32 30 39 21 13/0 5. N-[4-(2-/2-(4-metilfenoxi)-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-butil-karbamid 17 24 36 8 0 6. N-[4-(2-/2-fenoxi-nikotinsavamido/-etil)-benziolszulfonil]-N'-(3-metilciklopentil)-karbamid 19 14 26 40 0 7. N-[4-(2-/2-fenoxi-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 57 61 60 55 23/0 8. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-(3-metilciklopentil)-karbamid 16 22 24 22 0 9. N-[4-(2-/2-butoxi-5-klór-nikotinsavamido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-(2,5-endometilénciklohexil)-karbamid 19 19 24 12 0 3
