178247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonil-karbamid származékok előállítására
3 178247 4 mazékot vagy ennek alkálifémsóját valamely XIV általános képletű hidroxi-karbamid-származékkal — ahol R jelentése a fenti — reagáltatjuk és a kapott vegyületet oxidáljuk, előnyösen alkálifém-permanganáttal, vagy hidrogénperoxiddal, és a bármely eljárás szerint kapott termékeket bázikus anyagok segítségével a gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakítjuk. A találmány szerinti vegyületeknek erős és tartós vércukorszint-csökkentő hatásuk van. X és X1 jelentése a találmány szerinti vegyületekben lehet azonos vagy különböző. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek — ahol X és X1 jelentése hidrogénatom, vagy az egyik hidrogénatomot jelent, a másik pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot, vagy metil-csoportot, valamint azok a vegyületek, ahol az egyik szubsztituens jelentése klóratom, a másiké pedig metil-csoport ; ha R1 jelentése alkil-csoport, úgy ez előnyösen 4—8 szénatomos. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeket a cukorbetegség kezelésére lehet igen jól alkalmazni. a) eljárás A II általános képletű benzolszulfonil-karbamidsavészter-, illetve -tiolkarbamidsavészter-származékok — ahol R1, X, X1, Y és W jelentése a megadott — alkoholkomponense tartalmazhat még valamely alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot. Mivel ez a csoport a reakció közben lehasad, ezért ennek kémiai szerkezete nem befolyásolja a végtermék jellegét, és így széles határok között változtatható. Ugyanez vonatkozik az V általános képletű vegyületekre — ahol R és W' jelentése a megadott —. A II általános képletű benzolszulfonil-karbamidszármazékok — ahol R1, X, X1 és Y jelentése a megadott és W jelentése karbamido-csoport — karbamido-csoportja, a szulfonil-csoporttal ellentétes oldalán, lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált. Mivel ez(ek) a szubsztituens(ek) a III általános képletű aminokkal — ahol R jelentése a megadott — végzett reakció közben lehasadnak, kémiai jellegük széles határok között változtatható. így alkil-, aril-, acil- vagy heterociklusos-csoporttal szubsztituál t benzolszulfonil-karbamid-származékokon kívül alkalmazhatunk még benzolszulfonilkarbamoil-imidazolokat és hasonló vegyületeket, vagy bisz-(benzolszulfonilj-karbamid-származékokat, amelyek az egyik nitrogénatomon még egy további szubsztituenst, például metil-csoportot tartalmazhatnak. így például reagáltathatunk a II általános képletnek megfelelő bisz-(benzolszulfonil)-karbamidokat vagy N-benzolszulfonil-N'-acil-karbamid-származékokat — ahol R1, X, X1 és Y jelentése a megadott — III általános képletű aminokkal — ahol R jelentése a megadott —, és a kapott sókat emelt hőmérsékleten, előnyösen 100 °C feletti hőmérsékleten hevítjük. b) eljárás Ugyancsak a találmány szerinti vegyületekhez jutunk, ha V általános képletű karbamid-származékokat — ahol R jelentése a megadott és W' jelentése karbamidocsoport — vagy e vegyületeknek a szabad nitrogénatomon egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált származékait valamely IV általános képletű szulfonamid-származékkal — ahol R1, X, X1 és Y jelentése a megadott — reagál tatunk. Alkalmas V általános képletű kiindulási anyagok_ ahol R és W'jelentése a fenti — például az N-ciklohexil-karbamid, valamint a megfelelő N'-acetil-, N'-nitro-, N'-ciklohexil-, N',N'-difenil- (ahol a két fenil-gyűrű adott esetben szubsztituált, valamint közvetlenül vagy —CH2—, —NH—, — O— vagy —S-csoportokon, illetve atomokon keresztül össze is lehetnek kapcsolódva), N'-metil-N'-fenil- vagy N'.N'-diciklohexil-karbamidszármazékok, valamint a ciklohexilkarbamoil-imidazolok, -pirazolok vagy -triazolok, és azok a fentieknek megfelelő vegyületek, amelyek a ciklohexil-csoport helyett valamely, az R definíciójába tartozó egyéb csoportot tartalmaznak. c) eljárás A VI általános képletű benzolszulfonil-imidazolidintrión-, izoureido-, izotioureido vagy halogén-formamidino-származékok — ahol R, R1, X, X1, Y és Z jelentése a c) eljárásnál megadott — hidrolízisét célszerűen alkáliás hidrolízissel végezzük. Az izoureido-származékokat savas közegben is hidrolizálhatjuk. d) eljárás A VII általános képletű benzolszulfonil-tiokarbonilamino-származékok — ahol R, R1, X, X1 és Y jelentése a megadott — kénatomját ismert módon cseréljük oxigénatomra, előnyösen nehézfémoxidokkal, nehézfémsókkal vagy oxidálószerekkel, előnyösen hidrogénperoxiddal, nátriumperoxiddal, salétromossawal vagy valamely permanganáttal. A kéntelenítést, azaz a kénatom oxigénatomra történő cseréjét végezhetjük azonban foszgénnel vagy foszforpentakloriddal is. A közbenső termékként kapott klórhangyasavimidineket, illetve karbodiimideket megfelelő módon, például elszappanosítással vagy víz addíciójával átalakíthatjuk a kívánt benzolszulfonilkarbamid-származékokká. e) eljárás A VIII vagy IX általános képletű benzolszulfenil- vagy -szulfinil-karbamid-származékok — ahol R, R1, X, X1 és Y jelentése a megadott — oxidációját előnyösen végezhetjük valamely alkálifém-permanganáttal vagy hidrogénperoxiddal. f) eljárás A X általános képletű benzolszulfonil-karbamidszármazékok — ahol R és Y jelentése a megadott -— acilezését a XV általános képletű sav — ahol R1. X és X1 jelentése a megadott — valamely reakcióképes származékával végezzük. Ilyen reakcióképés származék előnyösen a savhalogenid vagy valamely kevert anhidrid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
