178243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11- dihidro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-alkánsvak és-alkánsav-(1-4 szénatomos)-alkil-észterek előállítására
5 178243 6 például injekció céljára alkalmas víz, konyhasó-oldat, szárított olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek, antibakteriális szerek, így például benzilalkohol vagy metil-parabens, oxidációgátló anyagok, így például aszkorbinsav vagy nátriumbiszulfit, kelatáló szerek, így például etiléndiamin-tetraecetsav, pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok és a toxicitás beállítására szolgáló anyagok, így például nátriumklorid, vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullák, eldobható fecskendők vagy több dózist tartalmazó, üvegből vagy műanyagból készített fiolák formájában szerelhetők ki. Találmányunk lényegét a következő példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa A) lépés 28,8 g 4-(4-hidroxifenil)vajsav-etilészter, 33,6 g a-bróm-2-toluolsav-etilészter, 81,7 g káliumkarbonát, 580 ml 2-butanon és 1,8 g nátriumjodid elegyét 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, éterrel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott sárga olajat feloldjuk éterben. Az éteres oldatot vízzel, 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és az étert vákuumban eltávolítjuk, amikor világossárga olajos termék marad vissza. Az olajat feloldjuk káliumhidroxid, etanol és víz elegyében és 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően lehűtjük az oldatot, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott barna színű félszilárd anyagot vízben feloldjuk és éterrel extraháljuk. A kapott olaj a pH értéket tömény sósavoldattal 2-re beállítva állás közben kiválik a vizes rétegből és megszilárdul. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. Világosbarna szilárd anyag formájában 4-[4-(2-karboxibenziloxi)-fenil]vajsav. Analízis eredmények a CI8H1805 összegképlet alapján: számított: C=68,77%; H=5,77%; talált: C=68,52%; H=5,69%. Hasonló eljárással állítható elő a 4-[4-(2-karboxi-4- -fluorbenziloxi)-fenil]-vajsav, 4-[4-(2-karboxi-5-klórbenziloxi)-fenil]-vajsav és a 4-[2-(2-karboxi-3-metilbenziloxi)-fenil]-vajsav. B) lépés 22,5 g polifoszforsavat hozzáadunk 5,0 g 4-f4-(karboxibenziloxi)-fenil]-vajsav 17,5 ml jégecettel készült oldatához és az oldatot 95 °C-on 3 órán át keverjük. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni és vizet adunk hozzá, niajd a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Benzolból végzett átkristályosítással 116—118 °C-on olvadó szürkésfehér szilárd anyag formájában a 4-(6,11-dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-il)-vajsavat kapjuk. Analízis eredménye a C18H]604 összegképlet alapján: számított: C=72,95%; H=5,44%; talált: C=72,79%; H=5,44%. Hasonló módon állítható elő a 4-(6,ll-dihidro-9- -fluor-11 -oxodibenzfb,e]-oxepin-2-il)-vajsav, 4-(6,11 --dihidro-8-klór-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-il)-vajsav, és a 4-(6,l l-dihidro-10-metil-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2- -il)-vajsav. 2. példa 2,6 g az 1. példa szerint előállított 4-(6,11 -dihidro-11- -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-il)-vajsav és 0,8 g AMBERLITE IR—120 H C. P. 25 ml metanollal készült elegyét 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük, éterrel hígítjuk és szűrjük. A szürletet egymást követően 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, amikor szilárd terméket kapunk. A kapott terméket metanolból átkristályosítva 83—85 °C-on olvadó szürkésfehér kristályos anyag formájában a 4-(6,ll-dihidro-ll-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-il)-vajsav-metilésztert kapjuk. Analízis eredménye a C,9H1804 összegképlet alapján: számított: C=73,53%; H=5,85%; talált: C=73,61%; H=5,92%. 3. példa A) lépés 25.0 g 6-(4-hidroxifenil)-kapronsav-etilészter (forráspont 0,15 Hgmm nyomáson 148—150 °C), 32,0 g a-bróm-2-toluolsav-etilészter, 72,0 g vízmentes káliumkarbonát és 1,0 g nátriumjodid 600 ml 2-butanonnal készült elegyét 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, éterrel mossuk és a szürletet vákuumban koncentráljuk, amikor sárga olajos terméket kapunk. Az olajat feloldjuk 100 ml 95%-os etanololdat és 20 ml víz elegyében, majd hozzáadunk 23,5 g 85%-os káliumhidroxid-oldatot és a kapott elegyet 14 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a kapott félszilárd anyagot vízben feloldjuk. A vizes oldatot éterrel mossuk és jéghideg tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, amikor fehér szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket összegyűjtve és acetonitrilből átkristályosítva 138— 140 °C-on olvadó fehér kristályos anyagot kapunk, amely a 6-[4-(2-karboxibenziIoxi)-fenil]-kapronsav. Analízis eredmények a C20H22O5 összegképlet alapján: számított: C=70,16%; H=6,48%; talált: C=70,22%; H=6,57%. Hasonló módon állítható elő a 6-[4-(2-karboxi-4- -trifluormetilbenziloxi)-fenil]-kapronsav és a 6-[4-(2- -karboxi-5-metoxibenziloxi)-fenil]-kapronsav. B) lépés 7.0 g 6-[4-(2-karboxibenziloxi)-fenil]-kapronsav 80 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 8,8 g foszforpentakloridot, az oldatot jégfürdőn hűtve. Miután a foszforpentaklorid feloldódott, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a kapott sárgás színű oldatot 4 órán át keverjük, majd a benzolt 80 °C-on vákuumban eltávolítjuk. Borostyán színű olajat kapunk, melyet feloldunk 80 ml metilénkloridban, az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk 10,9 g ónkloridot, amikor sötét színű oldatot kapunk. Az oldatot 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 80 ml In sósavoldat hozzáadásával elhidrolizáljuk és további 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
