178220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner ammóniumsók előállítására
9 178220 10 mos árammal kamrai fibrülaciót hoztunk létre, és a szív fibrillációs érzékenységében értékelhető csökkenést tapasztaltunk akkor, ha a fibniiáció kiváltása előtt a szóban forgó vegyületet körülbelül 0. 1— 50 pmól/testsúly kg-os koncentrációban alkalmaztuk. A találmány szerint: vegyületek hatékonynak bizonyultak kísérletileg in vitro és in wo körülmények kozott kiváltott flutter, kamrai íibriüació vagy gyors tachycardia normális ritmussá való átalakítására is. Ezek a kísérletek igazolják, hogy gyors kóros kamrai ritmus, különösen kamrai pre-exdtációs tachyarrhytmiák esetében a találmány szerinti vegyületekkel történő kezelés hasznos. A jelen találmányban vázlatosan leírunk még néhány eljárást, mely szerinti arrhytmiában szenvedő és kezelést igénylő beteget, vagy olyan beteget kezelünk a szóban forgó vegyük! hatásos mennyiségével, akinél feltételezhető az arrnytmia kialakulása. Ezekkel a vegyületekkei történő kezelés előnyösen felhasználható emberi re-entrant arrhytmiák tartós kezelésére, valamint kamrai íibrillációból eredő hirtelen halál megelőzésére. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek profilaktikus kezelésére a legalkalmasabbak. A szóban forgó vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók, profilaktikus kezelésnél legelőnyösebb a szokásos orális alkalmazás. A gyógyszerként alkalmazott adag az egyéni körülmények által meghatározott, beleértve az alkalmazott vegyületet, az alkalmazás módját, az arrhytmia típusát és hasonló meggondolásokat. Profilaktikus kezelésnél jó eredménnyel alkalmazható mennyiség a következő: körülbelül 50-500 pg/kg találmány szerinti hatóanyag orálisan .alkalmazva, 1. V. alkalmazásánál ez a mennyiség körülbelül 20-200 pg/kg lesz. A kezelésre alkalmas készítmények előállításakor a vegyületet számos gyógy ásza tilag alkalmazható hígítóval és hordozóval elegyítjük, melyek például a következők lehetnek: laktóz, szacharóz, keményítőpor, cellulóz, kalciumszulfát, nátriumbenzoát, és hasonlók. Orális kezelés esetében alkaLiuü. módon ezeket a készítményeket tabletták vagy kapszulák (zselatin kapszulák) formájában alkalmazzuk. Valamely szív-betegség profilaktikus kezelésénél orálisan alkalmazott kapszula például a találmány szerinti N,N-dietil-N-n-heptU4-(4-nitrofenil)-butilanimóniumbromidot körülbelül 1—5 mg-nyi mennyiségben tartalmazza. Ilyen készítmények esetében az (orálisan) alkalmazott mennyiség körülbelül napi 1 vagy 2 tabletta, vagy még inkább azt mondhatjuk, hogy az alkalmazott mennyiség függ az egyéni körülményektől és a kezelésre szoruló beteg állapotától. Párénterális alkalmazás esetén a találmány szerinti vegyületet intravénás vagy intramuszkuláris kezelésre alkalmas készítménnyé alakítjuk át. Súlyos szív arrhytmiában szenvedő beteg kezelésénél kívánatos lehet a találmány szerinti vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítményt intravénás infúzióként alkalmazni, azért, hogy a normális sinus ritmussá történő átalakulás gyorsan végbemenjen. Ezután, ilyen normális körülmények között már folytathatjuk a kezelést orálisan alkalmazott készítményekkel. Ha a szert parenterálisan alkalmazzuk, a találmány szerinti vegyületeket bármely gyógyásza tilag elfogadható hordozóval és hígítóval elegyítjük, melyekkel ezen injektálható folyékony oldatot alkotnak. Gyakran alkalmazott hígító és hordozó lehet például a víz vagy só oldat, pufferolt vizes oldatok, valamint - ha szükséges - diszpergáló- és felületaktív szerek is felhasználhatók. A találmány szerinti vegyületeket más ismert antiarrhytmiás gyógyszerekkel, melyek jelentős antiautomatikus hatásokkal rendelkeznek, együtt is alkalmazhatjuk. Dyen gyógyszerek például az apridin, chinidin, propranolol és hasonlók. Intramuszkuláris alkalmazásra megfelelő, tipikus készítmény tartalmaz egy találmány szerinti vegyületet, például körülbelül 1,0—25,0 mg N,N-di-n-pentil-N-n-propil-4-fenilbutilammó nium-metaszulfonátot más antiarrhytmiás gyógyszerrel, mint például körülbelül 100-200 mg mennyiségű chinidinnel együtt vagy anélkül, és egy megfelelő oldószert és annyi steril vizet, hogy a térfogat körülbelül 2 ml legyen. Ilyen készítménnyel a beteg naponta 1-4-szer injekció formájában kezelhető, vagy' még inkább azt mondhatjuk, hogy az alkalmazott mennyiség függ az egyéni körülményektől és a kezelésre szoruló beteg állapotától. A jelen találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi tipikus példákban részletesen ismertetjük. Ezek a példák a találmány további magyarázatául szolgálnak, de nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 1. példa N-(n-nonil)4-fenilbutilamin 30 g 4-fenilbutilklorid és 77 g n-nonilamin oldatát 100 °C-ra melegítjük, 48 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük, és 5000 ml vizet adunk hozzá. A vizes reakciókeveréket ezután 5N nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes alkálikus oldatot néhányszor dietiléterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat desztilláljuk, és ily módon 30,2 g N-(n-nonil)-4-fenilbutiiamint nyerünk. 2. példa N-(n-nonü)-N-metil-4-fenilbutilarnin 28,2 ml hideg (5 °C) 90%-os vizes hangyasav oldathoz részletenként, 10 perc Jatt hozzáadjuk 30,2 g N-(n-nonil)4-fenilbutilamin és 27 ml 37%-os vizes formaldehid oldatát. A reakciókeveréket kevertetjük, 100 °C-ra felmelegítjük, és 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 25 °C-ra lehűtjük, és 90 ml 4N sósavval megsavanyítjuk. A savas oldatot körülbelül 20 ml-re koncentráljuk. A keveréket ezután vízzel hígítjuk, a vizes savas oldatot dietiléterrel mossuk, majd 5N nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, és ezt a vizes alkálikus oldatot háromszor 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után visszamaradó 30,16 g olajat desztilláljuk, és ily módon 24,99 g N-(n-nonil)-N-metil-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
