178220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner ammóniumsók előállítására
7 178220 8 der amint nyerjük. A szekunder amint ezután egy alkílezőszerrel reagáltatva a megfelelő tercier amin állítható elő. Ha olyan tercier amin előállítása kívánatos, melynél az alkilcsoportok egyike metilcsoport, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a megfelelő primer vagy szekunder amint formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk. Primer és szekunder aminok könnyen előállíthatók még egy megfelelő fenilalkilamid redukciójával is. Például az N-n-heptil-3-(3-nitro fenil)-propionamid redukciójával nyerjük a megfelelő N-n-heptil-3-(3-nitrofenil)-propilamint. Ez utóbbi vegyületet formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva az N-metil-N-n-heptil-3-(3-nitrofenil)-propilamin állítható elő. Az aminok kiindulási anyagait előállíthatjuk továbbá ketonok reduktív aminálásával is. Például a fenti általános képletű sók, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése valamely 1—3 szénatomos alkilcsoport, előállításához szükséges kiindulás anyagok a legelőnyösebben egy primer aminnak, azaz valamely RsNHj általános képletű aminnak, egy feniletil- vagy fenil propil-(l— 3 szénatomos)-alkilketonnal való reagáltatásával állíthatók elő. Például 2-feniletil-n-propil-ketonnak izooktilaminnal hidrogén és egy megfelelő katalizátor, mint például palládium szénen, jelenlétében történő reakciójakor kondenzáció és redukció eredményeképpen az N-izooktil-l-n-propil-3-fenilpropilamin keletkezik. A találmány szerinti vegyületek az így előállított aminok további alkilezésével és kvatemizációjával nyerhetők Az alábbiakban felsorolásra kerülő kvaterner ammóniumsókat a találmányhoz tartozó vegyületekre példaként említjük. N-Etil-N-metil-N-izopropil-4-fenil-butilammóniumklorid, N,N-di-n-propil-N-n-oktil-(3-(4-izopropilfenil>-propilammónium-metánszulfonát, N-etil-N-n-heptil-N-n-oktil-l,l-dietil-3-(3- -etoxi fenil)-propilammóniumfluorid, N,N-di-n-oktil-N-izopropil4-(3-fluorfenil)-b util ammóni u mace tát, N,N,N-tri-n-propil-l-etil4-fenil-butilammóniumszukcinát, N-n-propil-N-n-hexü- N-(3-metilheptil)4- -{3-etilfenil)-b util-ammóni urn tartar át, N,N -di-n-butil-N-(3-etilheptil> 1 -etil-1 - -me til -3 -(3-e toxifenil Vpropií ammónium-benzolszulfonát, N-etil -N -i zob util-N-n-nonil-4-(3-nitrofenil)-butilammóniumfluorid, N-metil-N-(3-etilpentil)-N-(3-metiloktil)-1,l-dietil4-(3-brómfenil)-butil ammóni um-p-toluolszulfonát, N-N-dietil-N-n-heptil4-fenilbutil--ammóniumjodid, N-etil4-fenilbutilpirrolidinium-butirát, N-n-butil-3-(3-etoxifenil)-propilpiperidinium-oxalát, N-etil- 4-(4-n-propoxifenil>butilhexahidroazepiniumklorid, N,N-dietil-N-n-hexil-3-fenilpropilammóniumbromid, N,N-dietil-N-n-decil-3-fenilpropilammóniumbromid, N-etil4-feniloktahidroazocinium-hidroxid, N,N-di-(2-metilheptil>N-n-propil-l ,1 -dietil- 4-(3-metoxifenil)-butilammóniumbromid, N,N-di-n-propil-N-n-oktil-l -etil-1 -metil-3--(4-etoüfenil)-propilammóniumfluorid, N-etil-N-n-oktil-N-n-propil-1 -etil-1 -n-propil-3<3-nitrofenil>propilammóniumjodid, N,N-di-n-pentil-N-etil-l-metil-4-(3-jódfenil> -butilammónium-benzolszulfonát, és N,N-dietil-N-n-heptil-4-(4-fluorfenil>butilammónium-metánszulfonát. A találmány szerinti vegyületek közül néhánynak van aszimmetriaközpontja, és így ezek a vegyületek mint optikai izomerek fordulnak elő. Például azok a fenti általános képletű vegyületek, melyeknél R1 és R2 jelentése különböző, előfordulhatnak d-izomerként, 1-izomerként és racemátként. Ezeket a vegyületeket általában racém keverékként használjuk fel, bár ha kívánatos, a keverékből az optikailag aktív izomerek könnyen elkülöníthetők. Az izomerek szeparálása a következőképpen valósítható meg: egy amin prekurzort egy optikailag aktív szubsztráttal reagáltatva a megfelelő diasztereomereket nyerjük, melyeket valamely szokásos eljárással, például kristályosítással egymástól elkülönítünk, majd az optikailag aktív szubsztrátot lehasítjuk. Jellegzetes racemát bontás például, ha a dl-1-etil-3-fenilpropilamint reagál táljuk egy optikailag aktív d- vagy 1-a-metilbenzilbromiddal, a termék ismételt kristályosításával a diasztereomereket elkülöníthetjük, majd hidrogenolírissel történő de-benzilezés után az optikailag aktív d- és l-etil-3-fenilpropilamint nyerjük. Ez utóbbi vegyületet ezután a fentiekben leírtak szerint lehet alkilezni és kvaternerizálni. Mint a fentiekben már leírtuk, a jelen találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a re-entrant arrhytmiák kezelésére és megelőzésére, és különösen fontos ezeknek a vegyületeknek hatásos és szelektív képessége a szívszövet akciós potenciáljának meghoszszabbítására. A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmasak arrhytmiás megbetegedések kezelésére, mivel csökkentik a szívizom érzékenységét a re-entrant ritmusokkal és kamrai fibrillációval szemben azáltal, hogy az elektromos systole idejét meghoszszabbítják. A találmány szerinti vegyületek aktivitását standard elektrofiziológiai eljárások felhasználásával analizáltuk, vagyis mértük normál kutya Purkinje rostoknak, melyeket Ringer oldatban in vitro körülmények között 35 °C hőmérsékleten tartottunk és 1 Hz-vel stimuláltunk, nyugalmi potenciálját, az akciós potenciál amplitúdóját, időtartamát, a növekedés mértékét és az effektiv refrakter periódust. Például a 2xl0-8 mólos koncentrációjú N,N-dietil-N-heptil4-(4-klórfenil)-butilammóniumbromiddal a Purkinje szövetekben az akciós potenciál időtartamát, 1 Hz-es konstans frekvenciánál, 20%*kal tudtuk meghosszabbítani. Hasonlóképpen, N,N-dimetil-N-n-heptil-l-metil-4-fenilbutil-ammóniumbromid hatására ugyanilyen körülmények között 25%-kal hosszabbítható meg az akciós potenciál. Továbbá, hogy igazoljuk az in vitro körülmények között tapasztalt akciós potenciál időtartamának és refrakter szakaszának megnövekedését, néhány találmány szerinti vegyületet intakt kutyákon is megvizsgáltunk. Egy jellegzetes kísérletnél kutyákon elektro10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
