178220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaterner ammóniumsók előállítására
5 178220 6 Az R4 és Rs fenti jelentése mellett lehetséges még, hogy az említett két csoport azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy 4-7 szénatomos heterociklikus gyűrűt alkot. Ilyen heterociklikus gyűrű lehet például pirrolidin, piperidin, hexa- 5 hidroazepin és oktahidroazocin. A fentiekben már leírtuk, hogy R6 és R7 jelentése lehet hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, 1—3 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport és 1-3 szénatomos alkilcsoport. Jellegzetes halogén-10 atomok a fluor-, klór- és a brómatom. Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport és az 1-3 szénatomos alkilcsoport pedig metil-, etil- és n-propil-csoport. A találmány szerinti vegyületek kvatemer ammó- 15 niumsók és mint ilyenek tartalmaznak egy aniont, melyet a fenti vegyületben X-szel jelöltünk. Az X jelentése bármely megfelelő anion lehet, amely az ammónium kationnal gyógyászati célra felhasználható sót alkot. E»k lehetnek például klorid, bro-20 mid, szulfát, p-toluolszulfonát, metánszulfonát, p-brómfenilszulfonát, foszfát, karbonát, oxalát, szukcinát, citrát, benzoát, acetát és hasonlók. Gyak ran és előnyös módon alkalmazható anion a bromid. A jelen találmány szerinti fenilpropilammónium- 25 sók és a fenilbutilammóniumsók számos ismert kémiai eljárással előállíthatok. Általában valamely N,N-dialkü-3-fenilpropilamint vagy valamely, N,N-dialkil-4-fenilbutilamint körülbelül ekviomolekuláris mennyiségű vagy feleslegben levő alkilezőszerrel, 30 mint például egy alkii-halogc iddel, alkil-szulfáttal, alkil-tozüáttal vagy hasonlóval reagáltatunk. Előnyösebb, ha valamely II általános képletű diszubsztituált propil- vagy butilamint valamely Rs-X általános képletű alkilezőszerrel, egy oldószerben, például di- >5 etiléterben, reagáltatunk. Bármely, az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárással előállított kvatemer ammóniumsó jól kristályosodó fehér szilárd anyag. Általában, ha a fentiekben leírtak szerint egy tere-amint egy alkilezőszerrel reagáltatunk, akkor az ol- oo datból a termék csapadék formájában kiválik, és ez a csapadék szűréssel elkülöníthető. Az így nyert só, ha kívánatos, szokásos módszerekkel, például átkristályosítással könnyen tisztítható, gyakran alkalmazott szerves oldószerek, mint például etilacetát, 45 aceton, metilalkohol, benzol és hasonlók felhasználásával. A találmány szerinti kvatemer ammóniumsók előállítása történhet még úgy is, hogy egy tercier amint olyan fenilpropü vagy fenilbutil származékkal reá- 50 gáltatunk, mely az 1-helyen egy megfelelő végcsoportot tartalmaz. Megfelelő végcsoportok, melyek a szakemberek által jól ismertek, például a klór, bróm, metaszulfonil, azid és hasonlók. A vegyületek előállításakor az utóbb leírt eljárás szerint úgy járunk el, 55 hogy egy tercier amint például metil-etil-n-oktilamint körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű fenilpropil-származékkal, például 3-(3-brómfenil>propil kloriddal vagy egy fenilbutil-származékkal, például 4-(4-metoxifenil)-butilbromiddal ' reagáltatunk. Ilyen 30 kondenzációs reakció kivitelezése általában egy nem-reaktív oldószerben, mint például dietiléterben vagy benzolban, előnyösen oldószer nélkül tisztán történik. A kondenzációs reakció tipikus esetben 1-10 nap alatt lényegileg teljesen végbemegy, ha a ó5 reakció hőmérséklete körülbelül 50-200 °C. A termék, a kvatemer ammóniumsó normál körülmények között kristályos szilárd anyag, mely a reakcióelegyből kiszűrhető, és ha kívánatos, átkristályosítható. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját azok a fenilpropilammóniumsók és fenilbutilammóniumsók alkotják, melyeknél az ammónium-nitrogénen levő egyik alkil-szubsztituens egy rövidszénláncú alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport. Ezen vegyületek előállításának különösen előnyös módja az, ha a megfelelő tercier amint egyszerűen hozzáadjuk egy metil- vagy etil-alkilezőszerrel, például egy halogeniddel, telített oldathoz. Például dietiléter, diizopropiléter, etilacetát, acetonitril és hasonló oldószerek könnyen telíthetők olyan alkilezőszerekkel, mint a metilbromid vagy az etilklorid. Ha a tercier amint egy ilyen oldathoz hozzáadjuk, akkor a kvatemer ammóniumsó általában igen gyorsan, szilárd csapadék formájában a reakcióelegyből kiválik. Azok a fenil-(propil- vagy butil)-ammóniumsók, melyeknél R6 vagy R7 jelentése egy hidroxilcsoport, olyan fenilpropilammóniumsóból vagy fenilbutilammóniumsóból, melyeknél R6 vagy R7 jelentése egy metoxicsoport, oly módon állíthatók elő, hogy először előállítjuk az ammóniumhidroxid kvatemer vegyületet, majd ezt jégecet jelenlétében hidrogénbromiddal kezeljük. Az aniont, amely a találmány szerinti kvatemer ammóniumsó pozitív töltésű részével összekapcsolódik, a fenti általános képletben X"val jelöltük. Az, hogy milyen aniont tartalmaz a találmány szerinti só, nem kritikus, mindaddig, amíg a só mint egész gyógyászati célra megfelelő és mindaddig, amíg az anion-gyök nem okoz a só tulajdonságaiban nem kívánatos változásokat. A legelőnyösebben alkalmazható anionok a halogenidek, és ha a só anionos része egy halogenid, például klorid vagy bromid, az bármikor helyettesíthető egy másik anionnal, ha ez valamilyen okból kívánatos. Ilyen helyettesítés megvalósítható közvetlen módon cserebomlással, azaz kettős bomlással az oldatban, vagy egy ioncserélő gyanta alkalmazásával, vagy hasonló módon megvalósítható úgy is, hogy a kvatemer ammóniumsót a megfelelő hidroxiddá átalakítjuk, majd az alkalmas savval reagáltatva ezt a hidroxidot semlegesítjük. Például, ha egy kvatemer ammónium-halogenidet vizes ezüst(I)-oxiddal reagáltatunk, akkor a megfelelő kvatemer ammóniumhidroxidot nyerjük. A hidroxidnak egy savval, mint például metánszulfonsavval, hangyasavval, vajsavval, salétromsavval, vagy hasonló savval való reakciója olyan kvatemer ammóniumsót eredményez, amely a felhasznált savnak megfelelő aniont tartalmazza. A találmány szerinti sók szintéziséhez szükséges kiindulási anyagok lényegében ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók valamely ismert eljárással. Mint a fentiekben már leírtuk, a szóban forgó kvatemer ammóniumsókat előnyösen valamely tercier aminnak egy alkilezőszerrel való reagáltatásával állítjuk elő. A szükséges tercier amin bármely ismert eljárással előállítható. Például egy fenilpropilhalogenidet vagy egy fenilbutilhalogenidet egy primer aminnal, például n-oktilaminnal vagy izopentilaminnal reagáltatunk, és ily módon a megfelelő szekun-3
