178214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált propanolamin- és morfolin-származékok előállítására
15 178214 16 Rezerpin-ellenes hatás egereknél (SCF/4 teszt) ED so mg/kg-os vegyidet szemhéjgörcs alacsony testhőmérséklet N-metil-2-hidroxi-3--(2-metoxifenoxi)-3-fenil-propilamin-hidroklorid 10,94 3,68 2-[a-(2-metoxi-fenoxi)-benzil ]-morfolin-hidroklorid 0,53 0,48 amitriptyline 10,95 19,68 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekeit előnyösen orálisan adjuk be, bár más hagyományos módszer, így rektális beadás is használható. 20 Orális beadás esetén az alkalmas adag felnőtteknél előnyösen 5—30 mg hatóanyag adagodként naponta 2-4 alkalommal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket ha- 25 gyományos módon a szokásos alkotók felhasználásával állítjuk elő. Orális beadásra szánt, találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pilulák vagy kap- 30 szulák lehetnek, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, így például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal, továbbá csúsztatóanyaggal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalcium- 35 sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal, tartalmazzák. A készítmények tartalmazhatnak például keményítőt, zselatint, metilcellulózt, arabgumit, tragantot, polivinilpirroUdont, valamint szétesést elősegítő anyagokat, így például keményítőt, alginsavat, 40 alginátokat, továbbá pezsgőkeverékeket, színezőanyagokat, édesítő szereket, nedvesítő szereket, így például lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat, ezenkívül általában nem-toxikus és farmakológiailag hatástalan anyagokat, amelyek a gyógyszerkészítés- 45 nél felhasználásra kerülnek. Ezeket a gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonó módszerekkel állíthatjuk elő. A felsorolt készítményeken kívül más, találmány 50 szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó, gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk ismert módon. Dyenek például az orális beadásra alkalmas szirupok vagy cseppek, a befecskendezésre szolgáló steril oldatok, vagy a kúpok. 55 A következő példákban a THF, DMF, DMA, MCPBA és diglim rövidítések tetrahidrofurán, dimetilformamid, dimetilacetamid, m-klórperbenzoesav és dietilénglikoldimetiléter vegyületeket jelölnek. A nagyon széles olvadásponttartományok általá- 60 ban diasztereoizomer-elegyekre vonatkoznak. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de a találmány szerinti eljárás nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. 65 1. példa 2,87 g 2-hidroxi-3-(3,4-metiléndioxifenoxi)-3-fenilpropilamin 28 ml kloroformmal készített elegyéhez keverés közben hozzáadunk 8,3 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten körülbelül 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,58 ml klórhangyasavetilészter 2 ml kloroformmal készített oldatát. A keverést 15 percig folytatjuk, a szerves fázist elkülönítjük és vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Dy módon N -e t oxikarbonil-2-hidroxi- 3-(3,4-metiléndioxifenoxi)-3-fenilpropilamint kapunk olaj alakjában (kitermelés 94,8%). Ezt az olajat 100 ml vízmentes dietiléterben oldjuk és az oldathoz cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 1,02 g lítiumalumíniumhidrid 25 ml vízmentes dietiléterrel készített elegyét Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük és elbontjuk 1 ml vízzel, 0,75 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldattal és 3 ml vízzel. A maradékot szűréssel elkülönítjük és dietiléterrel mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Dy módon 2,35 g N-metü-2-hidroxi-3-(3,4-metiléndioxi)- 3-fenilpropilamint kapunk. Op. 100-122 °C (kitermelés 85%). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is N-metil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-fenil-propilamin • HC1 Op. 94-112 °C, N-metil-2-hidroxi-3-(2-etoxi-fenoxi)-3-fenil-propilamin • HCl Op. 125-145 °C, N-metil-2-hidroxi-3-(2-klór fenoxi)-3-fenil-propilamin • HC1 Op. 129-147 °C, N-metil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-3-(3-klór-fenil)-propilamin • HC1, Op. 128-145 °C, N-metil-2-hidroxi-3-(2-etoxi-fenoxi)-3- -(3-klór-fenil)-propilamin • HC1, Op. 110-127 °C. 2. példa 3,59 g N-etoxikarbonil-2-hidroxi-3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi)-3-fenil-propilamin 30 ml vízmentes dimetüformamiddal készített, amely 6,23 ml metiljodidot tartalmaz, és 0—5 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk 4,36 g 55%-os nátriumhidridet. Az elegyet 1 óra 30 percig tovább keveijük és hűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet óvatosan elbontjuk vízzel, ezután bőséges vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oly módon tisztítjuk, hogy metanolban oldjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és így 3,1 g N-metil-N-etoxikarbonil-2-metoxi- 3-(3,4-metiléndioxi-fenoxi>3-fenil-propilamint kapunk olaj alakjában 80,2%-os kitermeléssel. 8
