178211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására
3 178211 4 n értéke 0 vagy 2, Rj 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó polifluor-alkilcsoportot jelent, R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel 2-tienil-, 3-piridil, 2-furil- vagy II általános képletű csoportot jelentenek (arutóbbi csoportban Yj és Yj azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot vagy klór- vagy fluoratomot jelentenek), azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül csak az egyik jelent egy II általános képletű csoportot -előállítására. Szakember számára érthető, hogy ha R2 és R3 jelentése egymástól eltérő, akkor az I általános képletű vegyületek az A Hreakcióvázlat”-ban ábrázolt kétféle tautomer formában fordulnak elő. Izületi gyulladás elleni kiváló hatásukra tekin-. tettel előnyösnek találtuk azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése trifluormetil- vagy tetrafluoretücsoport (-CF2CF2H). Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 egymástól függetlenül 2-tienil- vagy 3-piridilcsoportot jelent, illetve azok a vegyületek, amelyekben R2 vagy R3 egy IV általános képletű csoportot - ahol Y i jelentése hidrogén-, klór vagy fluoratom vagy metoxicsoport — jelent. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rt trifluormetil- vagy tetrafluoretilcsoportot, míg R2 és R3 egymástól függetlenül 2-tienil-, 3-piridil- vagy egy, Yj helyén hidrogén-, klór- vagy fluoratomot vagy metoxicsoportot hordozó IV általános képletű csoportot (azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 közül csak az egyik jelenthet IV általános képletű csoportot) jelent. Az alábbi vegyületeket kiváló hatásukra tekintettel név szerint is megnevezzük: 4-(4-fluor-fenil)-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-5-(2-tienil)-lH-imidazol, 4-(4-fluor-fenü)-5-(2-tienil)-2-trifluormetilszulfonil-lH-imidazol, 4-(4-metoxi-fenil)-5-(2-tienil)-2-trifluormetilszulfonil-lH-imidazol, 4,5-bisz-(2-tienil)-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-1 H-imidazol, 4-(4-metoxi-fenil)-2-(l, 1,2,2-tetrafluor-etilszulfonil)-5-(2-tienil)-1 H-imidazol és 4<3,4-diklór-fenÜ>2-( 1,1,2,2-tetrlfluor-etilszulfonil)-5-(2-tienit)-1 H-imidazol. Az I általános képletű vegyületek többféle módszerrel állíthatók elő. E módszerek közös első lépéseként egy V általános képletű 4,5-dicildusos imidazol-származékot - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - [e vegyületek a Chem. Bér., 86, 88 (1953) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő] kénnel reagáltatunk 150 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy oldószer jelenlétében, amikor is egy megfelelő X általános képletű 2-merkapto-imidazol-származékot kapunk. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaként megemlíthetjük a tetrametilén-szulfont. Ez a módszer analóg Elcsov, A. V. és Krivozsenko, K. M. módszerével [ZH. Or. Kh., 2, 189 (1966)], amely 1 -metil-benzimidazol-2-merkapto-1 -metil-benzimidazollá átalakítását ismerteti. Az X általános képletű 4,5-diszubsztituált 2-merkapto-imidazol-származékok előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely VI vagy VII általános képletű vegyületet (amelyekben R2 és R3 jelentése a fenti, üyen típusú vegyületek előállítására különböző előállítási módszereket ismertetnek Ide, W. S. és Buck, J. S. az Organic Reactions, IV. kötet, 269 szakirodalmi helyen) tiokarbamiddal reagáltatunk forrásban tartott dimetil-formamidban vagy más magas forráspontú poláris oldószerben. Egy hasonló kondenzációs módszert ismertet Kochergin, P. M. a Zhur. Obscsej Kim., 31, 1093 (1961) szakirodalmi helyen (referálva: Chemical Abstracts, 55, 23503F). Végül a X általános képletű 4,5-diszubsztituált-2- -merkapto-imidazol-származékok úgy is előállíthatók, hogy valamely VI vagy VII általános képletű vegyületet ammónium-tiocianáttal reagáltatunk alacsonyabb hőmérsékleten valamilyen poláris oldószerben, például etanólban vagy 1-propanolban. Egy így kapott 4,5-diszubsztituált-2-meifcapto-imidazolra ezután egy megfelelő Rj helyettesítő egy alkalmas alkilezőszerrel, például tetrafluoretilénnel, difluor-metilénnel vagy 2,2,2-trifluoretiltriklórmetánnal végzett reagáltatás útján vihető fel. Hasonló reakciókat ismertetnek England, D. C. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960), valamint Rapp, K. E. és munkatársai az ibid, 72, 3642 (1950) szakirodalmi helyen. A leírásban és az igénypontsorozatban tehát az „alkilezőszer” kifejezés alatt tetrafluoretilént és más fluorozott olefint fogunk érteni. Bizonyos esetekben a 2-helyzetben egy polihalogénalkilcsoportot hordozó köztitermékek továbbreagáltathatók egy megfelelő, R, helyén (vagyis a 2-helyzetben) polifluoralkilcsoportot hordozó végtermékek előállítására. így például egy 2-(2-bróm-l,l ,2-trifluor-e tiltio)-csoportot hordozó imidazol 2-(l,l,2-trifluor-etiltio)-csoportot hordozó végtermékké alakítható tri-n-butil-ón-hidriddel vagy más alkalmas redukálószerrel végzett redukálás útján. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó la vagy Ib általános képletű vegyületek - ahol R,, Y, és Y2 jelentése a fenti, illetve Hét R2 és R3 fent megadott jelentésében szereplő valamelyik heterociklusos csoportot jelenti — a megfelelő szulfonná oxidálhatók olyan oxidálószerek használatával, mint a m-klór-peroxibenzoesav [Tweit, R. C. és munkatársai: J. Med. Chem., 16, 1161 (1973)], nátrium-metapeijodát [Leonard, N. V. és Johnson, C. R.: J. Óig. Chem., 27, 282 (1962)], hidrogén-peroxid [Kocsergin, P. M. és Scsukina, M. N.: Gen. Chem. U. S. S. R., 25, 2289 (1955)] vagy a káliumpermanganát (lásd Rapp. K. E. és munkatársai korábban említett publikációját). Ha R2 vagy R3 piridilcsoportot jelent, akkor az oxidáció során ez a piridilcsoport a megfelelő N-oxiddá alakulhat a kénátom oxidációjával párhuzamosan. Ilyen esetben a 3-piridil-N-oxid-csoport visszaalakítható a szabad 3-piridílcsoporttá egy eny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
