178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására
9 178210 10 Számított: C a 49,24%, H = 5,86%, N = 2,73%, Talált: C =49,30%, H=5,91%, N = 2,76%. H) 2,5971 kg (5,95 mól) d,l-glaucin-hidrobromidot, 10,0 liter ionmentesített vizet és 3,5 liter metilénkloridot együtt keverünk. A gyorsan kevert elegyhez lassú ütemben hozzáadunk 500 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot, amelyet 100 ml ionmentesített10 vízzel mostunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 15 percig keveijük. Ezután a keverést megszüntetjük és az elegyet 10 percig állni hagyjuk annak érdekében, hogy a rétegek szétváljanak. A metilénkloridos réteget vízmentesítjük és félre tesszük. A 15 vizes réteget 3,5 liter metilénkloriddal keveijük, mimellett a keverést 15 percig nagy sebességgel végezzük. Az elegyet 10 percig állni hagyjuk a rétegek elkülönülése végett, majd a metilénkloridos réteget víztelenítjük. A vizes réteghez még hozzáadunk 20 200 ml metilénkloridot és a metilénkloridos réteget víztelenítjük. Ezután a metilénkloridos rétegeket egyesítjük és 3 liter ionmentesített vízzel elegyítjük. A keletkező elegyet 15 percig gyorsan keveijük és utána 15 percig állni hagyjuk a rétegek szétválása 25 érdekében. A metilénkloridos réteget víztelenítjük és félre tesszük. A d,l-glicin-bázisnak ezt a metilénkloridos oldatát hozzáadjuk 1,4235 kg (12,35 mól) 85%-os foszforsavhoz 9,8 liter toluol és denaturált, abszolút etanol elegyben alapos keverés közben. Ek- 30 kor sűrű, fehér szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziót 15 percig keveijük és utána nitrogéngáz légkörben 14—16 órára állni hagyjuk. A keverőt megindítjuk és a szuszpenziót lassú ütemben egy 3 literes zsugorított üvegtölcsérbe engedjük. A kelet- 35 kező szilárd anyagot nagy üvegtálakba tesszük és levegőn, majd vákuumban 50-65 °C-on szárítjuk és így 2,902 kg dd-glaucinfoszfátot kapunk (97,1%-os kitermeléssel). Egy 22 literes edénybe beviszünk 1,500 kg 40 d,l-glaucinfoszfátot és 80 százalékos toluol és denaturált etanol elegyből 15 litert (20% víz). Az elegyet keveijük és visszafolyatás közben nitrogéngáz légkörben (70 °C-on) melegítjük. A szuszpenziót 5-6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt tartjuk, 43 utána pedig 22—25 °C-ra hűtjük. Ezután a szuszpenziót lassan egy 3 literes zsugorított üvegtölcsérbe engedjük. A keletkező szilárd anyagot ezután levegőn szárítjuk. A kapott szilárd anyagot alaposan átmossuk 3 liter toluol-denaturált, abszolút etanol- 50 -eleggyel és ismét levegőn szárítjuk. Ezt követően a szilárd anyagot vákuumban 50-65 °C-on szárítjuk és így 1,375 kg d^-glaucinfoszfátot kapunk (91,7%-os kitermeléssel). Differenciál-kalorímetriás meghatározásnál a ter- 55 mék egyetlen csúcsot mutat, az olvadáspont 253 °C. Analízis: C2jH2jN04 * 1,5H3P04 képletre: Számított: C = 50,2%, H = 5,91%, N = 2 79% Talált: C = 50^2%, ’ H = 5,97%, N = 2,67%. tisztított sót kapunk finom, porszerű kristályok alakjában. Analízis: C21H25N04 • 1,5H3P04 képletre: Számított: C =50,2%, N = 2,79%, H = 5,91%, Talált: C =50,20%, N = 2,73%. H =5,91%, J) A dd-glaucinfoszfát kristálysűrűségét úgy mérjük meg, hogy legalább négy dJ-glaucin-l,5H3P04 kristályt benzol és széntetraklorid oldat elegyében szuszpendálunk, a benzol és széntetraklorid arányt egyenlő sűrűségre állítjuk a szuszpendált kristályokéval, és piknométerrel megmérjük az oldatelegy sűrűségét, amely egyenlő sűrűségű szuszpenziót létesített. Az így meghatározott kristálysűrűség 1,460 g/cm3 nagyságú. Rácselem-állandókat Röntgensugár-krísztallográfiával mérünk d,l-glaucin • 1,5H3P04 kristályokra egyetlen kristály felhasználásával. A cellaméretek a következők: a = 89,854 Angström-egység, b = 8,565 Angström-egység és c = 23,830 Angström-egység. A kristályok monoklinálisak, amelyek szöge 93,7°. Elméleti sűrűségek számításához a legkisebb látszólagos cellatérfogatot használjuk: V = 1/8 abc.sin/3 = = 2,286 köbangström-egység (2,286 x 10_íl cm3) és Z = négy molekula/kis cellatérfogat. Valamely (1 :1) glaucinfoszfátra a számított elméleti sűrűség az alábbi egyenlet szerint: mokekulasúly grammban Z----------------------------------x — Avogadro szám ^ 1,319g/cm3. Valamely (1:2) sóra, glaucin-difoszfátia, az elméleti sűrűség 1,602 g/cm. Egy (2:1) sóra, diglaucin-monofoszfátra, az elméleti sűrűség nagyobb, mint 2,3 g/cm3. A dj-glaucin • 1,5H3P04 vegyületre az elméleti számított kristálysűrű ség 1,460g/cm3, amely megfelel az észlelt kristálysűrűségnek. 2. példa Elkülönített tengeri malac-csoportoknak orálisan különböző adagokat adunk be a vizsgálandó vegyületből, egy kontrollcsoportnak pedig desztillált vizet adunk. Az orális beadás után egy órával a tengeri< malacokat 5%-os citromsavas aeroszol hatásának tesszük ki 10 percre. A citromsavas aeroszol hatására bekövetkező köhögési ingerek számát az utolsó öt percben megállapítjuk és kiszámítjuk azt az adagot, amely a köhögést 50%-kal csökkenti (ED50) tengerimalacoknál. Köhögéscsillapító hatást állapítunk meg egy tengerimalacnál akkor, ha a kísérleti időszak utolsó 5 percében észlelt köhögések száma legalább két egységgel alatta marad a kontrollként 60 szolgáló tengerimalac-csoportnál észlelt köhögések átlagos számának. Ezeknél a vizsgálatoknál a kodeinfoszfát EDj o értéke orális beadás esetén 86,6, d-glaucin-hidrobromidra az ED5 0 érték 89,0, a d-glaucin-1) A fent leírt módon 1-glaudnfoszfátot készí- |ra 32 ED50 érték 170,1, dj-glaudnfoszfátra [(dj-glatünk és háromszor átkristályosítjuk etanolból, így 65 !ucin)2 • 3H3P04] az EDjq érték 17,8, és az 1-glau-5
