178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására

11

178210

12

cinfoszfátra [(l-glaucin)2 • 3H3P04] az EDS0 érték 10,9 mg/kg nagyságú.

A kodéinfoszfátra meghatározott, a d,l-glaucin foszfátra és az 1-glaudnfoszfátra megállapított 95%-os megbízhatósági határok nagysága 52,3- -232,6, 6,0-53,1 és 0,4-33,8. Az adatok azt mutatják, hogy a glaucinfoszfátok 4-8-szor hatásosabbak, mint a kodein ebben a kísérletben.

3. példa

A 2. példában leírt műveletekhez hasonlóan a vizsgálandó vegyületeket intraperitoneális injekció formájában adjuk be tengerimalacoknak, egy tengeri- 15 malac-csoport, amely kontrollként szolgál, csak desztillált vizet kap. Az ED50 értékeket a 2. példában leírt módon határozzuk meg citromsavas aeroszol alkalmazásával. A kodeinfoszfát a köhögéscsillapítás vizsgálatánál 10,9 mg/kg nagyságú EDS0 értéket 20 mutat, a d-glaucin-hidrobromid ED5 0 értéke 10,0 mg/kg, míg a d,l-glaucinfoszfát [(d,l-glaucin)2 •

• 3H3PO4] EDSo értéke 17,3 mg/kg.

4. példa

Köhögéseílenes szer vivőanyagaként szolgáló szirup vivőanyagot készítünk, amely következő gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokat, illetve összetevőket foglal magában.

30

Alkotóanyag

Mennyiség

cukor (nádcukor)

szorbitol-oldat

etanol

víz, szükséges mennyiség

1600 g 600 g 21g 4 literre

35

Vegyidet

Százalékos megmaradás 3 hónap után

5

környezeti

40 °C

55 °C hőmérsékleten

d^-glaucinfosz- 10 fát (2: 3)

•• 101,6

101,1

98,7

kodeinfoszfát

101,3

101,1

88,4

dd-glaucin • • HBr

100,8

93,3

91,4

25

A d,l-glaucin-hidrobromid oldhatósága ebben a 40 szirupban 0,3 százalék, vagy körülbelül 15 mg

5 ml-es adagolási egységben. A d,l-glaucinfoszfát oldhatósága 1 százalék, vagy körülbelül 50 mg 5 ml-es adagolási egységben.

45

5. példa

A foszfátsó 12 hónap után 101,8 százalékot, a hidrobromíd-só pedig 87,3 százalékot mutat.

6. példa

Az 5. példában leírt módszer szerint szirupkészítményeket állítunk elő, borostyánüveg-lombikokba és áttetsző (fiint) üveglombikba tesszük ezeket a készítményeket, majd környezeti hőmérsékleten folyamatosan fény hatásának tesszük ki azokat. (Körülbelül 21528 lux kombinált fehéren izzó és fluoreszkáló fény, 24 óra/nap).

Egy hónap múlva a d J-gJaucin-hidrob romid a borostyánüveg-lombikokban 84%, a flintüveg-lombikokban 74,5 százalék. A d,l-glaucinfoszfát a borostyánüveg-lombikokban 97,7 százalék, a flintüveg-lombikokban pedig 90 százalék. A kodeinfoszfát mindkét típusú lombikban 100 százalék.

Hasonló kísérletben a kristályos glaucinfoszfát (2 : 3) só esetében azt találtuk, hogy a kezdeti glaucin tart almának 98%-a megmarad, ha két hónapig 40 °C-on tároljuk.

7. példa

A d,l-glaudnfoszfát hatását majmokon tanulmányoztuk egy Deneau és munkatársai által a Psychopharmacologia 16(1) : 30-48, 1969 irodalmi helyen leírt módszer szerint.

A d,l-glaudnfoszfát stabilitását a 4. példa szerinti szirup-vivőanyagban vizsgáljuk. Szobahőmérsékleten 50 40 °C-on és 55 °C-on a 0,6 százalékos d,l-glaucinfoszfát-szirup egy hónapos szobahőmérsékleten való tárolás után még 101,3, 100,0 és 98,4 százalékot tartalmaz az eredeti gíaucin-koncentrációból.

55

0,2 százalékos kodeinfoszfát-szirup 97,5, 104,5 vagy 100 százalékot tartalmaz egy hónap után szobahőmérsékleten, 40°C-on és 55'* * * * 5C-on való tárolásnál. Olyan szirupok, amelyek 0,2 százalék d,l-glaucinhidrobromidot tartalmaznak, a kísérletekben 99, 60 96 és 89,5 százalékot tartalmaznak egy hónapig szobahőmérsékleten, 40 °C-on és 55 °C-on való tárolás után. Három hónap után a köhögéscsillapító szerek hatóanyagmennyisége a következő nagyságoknak felel meg. 65

Ennél a módszernél a kísérleti majmokat bezártuk és jegy katétert helyeztünk a külső nyaki vénába a vizsgálandó anyagok befecskendezésére, amelynek hatására a majmok megnyomják az emelőkart. A kísérleti majmokat először hozzászoktattuk a kodeinhez, amelyet maguk adagoltak 100 mikrogramm/kg/injekció mennyiségben. Két majmot úgy idomítottunk és szoktattunk, hogy körülbelül 100-150 nyomást gyakoroltak az önadagoló emelőre két órás időtartam alatt a 100 mikrogrammos kodein-szintnél. Abban az esetben, amikor a kodeint dj-glaucinfoszfát(2: 3>sóval helyettesítettük, azt találtuk, hogy a majom reakciósebessége lecsökkent 100-150 reakcióról, amelyet a megadott időben kodeinnél észleltünk 10-20 reakcióra a kétórás időszak alatt, ha 50, 100, 200 és 400 dj-glaucinfoszfátot alkalmaztunk mikrogramm/kg injekció arányban.

6