178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására
3 178210 4 málcát fejlesztettek ki a kellemetlen íz elnyomására és a kodein bevétele után jelentkező rossz íz tompítására, különböző sikerrel. E módszerek közül azonban teljes sikerhez egy sem vezetett. A glaucin, a kodeinhez hasonlóan, ugyancsak kelle- 5 metlen keserű ízű anyag. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1- és d,l-glaudn-foszfátsók, amellett, hogy a d-glaucinnál jobb köhögéscsillapító hatással rendelkeznek, a d-glaudnhoz képest előre nem várt fájdalomcsilla-JO pító aktivitást is mutatnak, emellett megszokást okozó hajlamuk nagyon csekély, oldhatóságuk és stabilitásuk kiváló, továbbá ízük kellemes és így különösen jól adhatók be orálisan. Az új glaudn-foszfátsók l-gjaucin és legfeljebb15 egy mólegyenértékű d-glaucinnal kevert 1-glaucin elegyek foszfátsóit foglalják magukban. Mivel mólegyenértékű balraforgató és jobbraforgató izomerek elegye racem d,l-elegy, a találmány szerinti kevert enantiomerekre, mint az 1-enantiomerrel alkotott 20 racemát elegyére vagy magára a racemátra hivatkozhatunk, például a d,l-glaucinra vagy 1- és d,l-glaucin-elegyre. A találmány szerinti eljárással előállított új foszfátsók kristályos szilárd anyagok, amelyeket úgy 25 állítunk elő, hogy 1-glaucin vagy d,l-glaucint vagy ezekből készített elegyet bázis formában foszforsavval reagáltatunk szerves bázisok foszfátsóinak a képzésére alkalmas körülmények között. A kristályos szilárd sók körülbelül 0,3 vagy 30 0,4-0,6 vagy 0,7 mólarányú foszforsav-felesleget foglalnak magukban, azaz egy mól glaucin-bázist körülbelül 1,4—1,6 mól foszforsavra. A kristályos foszfátsóban, amely könnyen előállítható foszforsav-felesieg használata esetén, túlsúlyban van az a 35 só, amely körülbelül 1,4—1,6, szokásosan körülbelül 1,5 mól foszforsavat, tartalmaz egy mól 1-glaucinra vagy dj-glaucinra számítva. A glaucin és a foszforsav mólarányát hagyományos módszerekkel, így elemi analízissel, Röntgensugár-krisztallográfiával 40 vagy kristálysűrűségméréssel határozhatjuk meg. Ezt a sót glaucinfoszfát (2:3), (glaucin)2 • 3H3P04 vagy glaucin. 1 1/2H3P04 képletekkel jelölhetjük például. Az 1-glaudn- és a d,l-glaudn-foszfátsók körűibe- 45 lül 240 C-tól 254 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban olvadnak, jól oldódnak vízben és kevésbé oldhatók szerves oldószerekben, így metilénkloridban, acetonban és dietiléterben. Ezek a vegyületek oldatban savasak, így vizes oldatban a pH-juk 50 körülbelül 2,4—2,6 (0,5 g/100 ml). A pontos olvadáspont az egyes készítményeknél a készítési és tisztítási műveletektől függ, így a hidratádós víztől, a reakdóközeggel alkotott kristályos szdvátképződéstől vagy az átkristályosításkor felvett ddósze- 55 rekkel alkotott formától. Az alkalmazott reagensek mennyiségétől függően a glaucin-foszfátsó kis mennyiségben egy második giaucinfoszfátot is tartalmazhat, amely valószínűleg diglaudn-foszfát, amely differenciál-kalorimetriás meghatározással 219—221 °C-nál mutat csúcsot, jóllehet az elemi analízis megerősíti a (2: 3) szerkezetet. Ez a csúcs megszüntethető oly módon, hogy a terméket további foszforsavval kezeljük olyan gjautinfoszfát (2 :3) só előállítása érdekében, 55 amely mentes alacsonyabb hőmérsékleten olvadó szennyezőktől. A sókat reagálatlan foszforsavval asszociálva is kaphatjuk, ha nagy foszforsav-felesleget alkalmazunk. Az asszociált foszforsavfelesleget hagyományos módszerekkel, így szűréssel vagy részleges semlegesítéssel eltávolíthatjuk. Abban az esetben, ha 1-glaucint vagy dj-glaucint feleslegben alkalmazunk, a sókat reagálatlan glaudnnal asszociálva is kaphatjuk a reakciókörülményektől és a használt oldószertől függően. A reagálatlan glaucint hagyományos tisztító módszerekkel, így átkristályosítással és mosással, vagy további foszforsavval reagáltatva távolíthatjuk el, amikor is további foszfátsót kapunk. A vegyületeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad glaucin-bázist foszforsavval reagáltatjuk. A reakció könnyen végbemegy valamely közömbös szerves oldószer, így aceton, etanol, kloroform, metilénklorid, metanol, dietiléter vagy etilacetát jelenlétében. A foszfátsó csapadék alakjában képződik, amely hagyományos módszerekkel, így szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető és hagyományos módon, így átkristályosítással, tisztítható, amelyet mosás követ. A reakdót úgy végezzük, hogy a szabad glaucin-bázist közömbös szerves oldószerben oldjuk környezeti hőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd az oldatot feleslegben levő foszforsavval együtt keverjük. A foszforsavat körülbelül 0,5-től 1-, 2-, 3- vagy többszörös moláris feleslegben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha egyenértéknyi mennyiségű vagy felesleges glaudnt-* használunk, akkor olyan glaudn-foszfát (2:3) sót kapunk, amely szennyező anyagokat, így reagálatlan vagy részben reagált glaucin-bázist tartalmaz. Ilyen termékeket további foszforsavval reagáltatunk a szennyező anyagoknak glaucin-foszfát (2:3) sóvá történő alakítása érdekében. Abban az esetben, ha felesleges foszforsavat használunk, a glaudn-foszfát (2 : 3) sót viszonylag tiszta formában kapjuk, vagy a szilárd foszfát foszforsavfelesleggel lehet asszociálva. Ezt a foszforsavfelesleget részleges semlegesítéssel és ezt követő átkristályosítással csökkenthetjük. Ilyen eljárás során a szilárd* sót először titráljuk annak érdekében, hogy meghatározzuk a moláris foszfát-felesleget a moláris glaudn-mennyiséghez mértem A szilárd sót ezután alkoholos alkálifémhidroxiddal, így metanolos vagy etanolos nátrium- vagy káliumhidroxiddal keverjük olyan mennyiségben, hogy elég legyen a felesleges foszforsav semlegesítésére. A glaudn-foszfát (2:3) sót hagyományos átkristályosítással, például etanolból való átkristályosítással tisztíthatjuk. Részleges semlegesítés általában nem szükséges ahhoz, hogy használható kristályos sóformát kapjunk. A terméket előnyösen 4—8 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben átkristályosítás előtt és szárítjuk. Abban az esetben, ha a sók oldatban vannak, akkor a. glaudnnak a foszforsavhoz viszonyított mennyiségét, illetve arányát ismert módon, így parciális bírálással növelhetjük a foszforsav szintjének a csökkentése érdekében. Ilyen módszerekkel a glaucin-bázis és a glaucin-foszfátsó elegyeit állíthatjuk elő, és ez a szabad bázis kicsapásához vezethet. Felesleges mennyiségű foszforsav, amely a sóban le-2
