178210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-glaucin,dl-glaucin, valamint 1- és d,l- glaucin-elegy foszforsavval alkotott savaddíciós sóinak előállítására
5 178210 6 vő (2 :3) mól arányon tói van, adagolása általában a glaucin-foszfátsó kicsapódását eredményezi. A d,l-glaucin- és az 1-glaucin-foszfátsók elegyei és további foszforsavval vagy kis mennyiségű reagálatlan vagy részben reagált glaucinnal asszociált vagy 5 komplexet alkotó sók valamennyien hasznos köhögéscsillapító és fájdalomcsillapító szerek hatóanyagaiként használhatók és a kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek. Kényelem szempontjából általában előnyös egyetlen foszfátsó használata, így a 10 d,l-glaucin-foszfát vagy az 1-glaucinfoszfát alkalmazása. Előnyös só az a só, amely 1,5 mól foszforsavat tartalmaz 1 mól d,l-glaucinra számítva. Á glaucin-foszfátsók nagyon hatásosak köhögéscsillapító szerek hatóanyagaként orális beadás ese-15 tén és ugyancsak jó fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek orálisan alkalmazva. Ez a hatásuk meglepően jó stabilitással és oldhatósággal párosul, ízük meglepően jó, ezenkívül nincs nem kívánt mellékhatásuk, például nem okoznak kábítószerrab-20 ságot. A hatóanyagok gyógyszerkészítményekben 0,1-40 milligramm vagy ennél nagyobb menynyiségben adagolhatok (mg/kg) köhögés ellen és 0,1-60 mg/kg mennyiségben adhatók be fájdalomcsillapításra, előnyösen orális úton. Ezek a hatóanya- 25 gok parenterálisan is hatásosak köhögéscsillapító és fájdalomcsillapító szerek alakjában például intraperitoneális injekcióként beadva. Glaucinfoszfátokat hatóanyagként tartalmazó köhögéscsillapító szereket belsőleg alkalmazzuk 30 szükség esetén az állatoknál, főként emlősöknél. A beadást végezhetjük parenterálisan, így intravénásán, intraperitoneálisan, vagy intramuszkuláris injekció alakjában, de beadhatjuk az emésztőszervek útján is, így orálisan vagy rektálisan, például orálisan glaucin- 35 foszfát-oldat alakjában, így torok spray formájában. A vegyület köhögéscsillapító mennyisége, az a glaucinfoszfát-mennyiség, amely hatásosan képes gátolni vagy csökkenteni a köhögést, különböző 40 tényezőktől, így a kezelendő állat nagyságától, fajtájától és korától függ, befolyásolja továbbá az alkalmazott só vagy sóelegy milyensége, a beadás módja és gyakorisága, a köhögés erőssége, a köhögést kiváltó ok és a beadási idő. Ugyanilyen megfontolások 45 alapján választjuk a fájdalomcsillapításra használt glaucinfoszfát-mennyiséget is. A glaucinfoszfátot tartalmazó fájdalomcsillapító készítményeket olyan mennyiségben kell használni, hogy megfelelő mértékben csökkentse a fájdalmat állatoknak való 50 beadás esetén. A glaucin-foszfátsókat tartalmazó fájdalomcsillapító szerek kis adagokban hatásosak orális beadásnál is összehasonlítva a parenterális dózisokkal. Az értékelések köhögéscsillapító hatás vizsgálata esetén azt mutatják, hogy a kodeinfoszfát 55 EDS0 értéke intraperitoneális injekcióként beadva 10,9 mg/kg, orális beadásnál pedig az EDjo érték 86,6 mg/kg, az EDS0 értékek orális és intraperitoneális beadásnál (d,l-gtaudn)2 * 3H3P04 használata esetén meglehetősen hasonló nagyságú, így 17,8 és 60 17,3 mg/kg. Egyes különleges esetekben a beadandó adagokat hagyományos módszerekkel állapíthatjuk meg, például meghatározzuk a különböző adagokkal elért köhögéselleni hatást. Jó köhögéscsillapító eredményeket kapunk akkor, ha a sókat orálisan adjuk be körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 0,2, körülbelül 0,5, körülbelül 1, 10, 20, 25, 30, 40, 80 mg-ig teijedő mennyiségben egy kilogramm testsúlyra számítva, és 0,1 -40 mg/kg menynyiségű glaucinsót fecskendezünk be intraperitoneális injekció formájában. Általában előnyös és kívánatos a legkisebb egyedi adagok használata, amelyek a köhögést a kívánt mértékben visszaszorítják. Az orális beadás általában az előnyös mód a köhögéscsillapító szerek beadására. A találmány szerinti eljárással előállított glaucinfoszfátokat hatóanyagként tartalmazó készítmények orális beadásnál elért köhögéscsillapító hatása és ízhatása kedvező. Orális beadásra alkalmas adagolási egységek, így tabletták, kapszulák, pasztillák, elixírek, szirupok és hasonlók előnyösek és a hatásos glaucinfoszfát hatóanyagot tartalmazó kapszulák és tabletták elnyújtott hatású formában is készíthetők. A találmány szerinti eljárással előállított glaucinfoszfát hatóanyagot valamely a gyógyszerkészítmények előállításánál alkalmazott vivőanyaggal és/vagy adalékanyaggal keverve készítjük el. A glauctnfoszfát vagy farmakológiailag elfogadható sója körülbelül 0,01—90 súly% mennyiségben van jelen a gyógyszerkészítményben. A gyógyszerészeti vivőanyag megjelölés ismert gyógyszerészeti kötőanyagokat képvisel, amelyeket gyógyszerészetileg aktív vegyületek formázásánál használunk fel avégett, hogy a hatóanyagokat belső alkalmazóra megfelelően készítsük el. Ezek az anyagok lényegében nem toxikusak és az alkalmazás körülményei között nem érzékenyek. A készítmények ismert módszerekkel, például a tabletták, kapszulák, köhögésgátló cseppek, pasztillák, pilulák, kúpok, oldatok, elixírek, szirupok, emulziók,- diszperziók, nedvesíthető és pezsgőporok, steril befecskendezhető készítmények és hasonlók előállítására megadott módon állíthatók elő. A készítmények — ahogy már említettük - megfelelő kötőanyagokat tartalmaznak, amelyek általában a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagoknak felelnek meg. Foszfátokat tartalmazó folyékony készítményeknek, mint általában, itt is lényegében menteseknek kell lenniök olyan kationoktól, amelyek nagymértékben oldhatatlan foszfátsókat képeznek, a nem kívánt kiválások elkerülése érdekében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más aktív hatóanyagokkal vagy más köhögéscsillapító, illetve fájdalomcsillapító szerekkel együtt is alkalmazhatjuk. Más hatásos anyagok például az antihisztaminok, pangáscsökkentők, köptetők, mukolitikus szerek, bronchustágítók és baktériumellenes anyagok vagy a helyi érzéstelenítők. Ilyen típusú szerek kombinálása hasznos szolgálatot tesz a köhögés és a vele kapcsolatban jelentkező más tünetekkel összefüggő fájdalmak enyhítésére. Különösen kívánatos olyan készítmények előállítása, amelyek adagolási egységekben tartalmazzák a hatóanyagot, így a szilárd formák, ideszámítva a pilulákat, pasztillákat, tablettákat, kapszulákat, továbbá a mért térfogatú folyékony kompozíciók. 65 Ezek a készítmények körülbelül 0,1 mg/tól körül-3
