178207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1- fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására
178307 26 A 3. táblázatból látható, hogy mindkét vizsgált vegyidet .gyorsan kezd hatni. A 4. példa szerinti vegyidet hatástartama lényegesen hosszabb az *1. példa szerinti vegyületéhez képest. D) Vizsgálat a-receptor blokkoló hatásra Két találmány szerinti vegyidet a-receptor blokkoló hatását tanulmányoztuk. Ez a hatás fontos az asztma kezelésénél. Azt találták, például Nouisiainen és munkatársai [Pharmacology 15,469-477 (1977)], hogy a-blokkoló hatással rendelkező bizonyos vegyületek fokozhatják /3-receptor stimuláló szerek, így a terbutaline hatásait. A vizsgálat során az a-receptor blokkoló thymoxamine-t használtuk vonatkozási anyagként. 25 Módszer: Mindkét nembeli albino nyulakat (2-3 kg) használtunk. Az aortából körülbelül 5 cm-es darabot kivágunk, az ívhez lehető legközelebb, áttesszük egy Krebs-oldattal töltött csészébe, és spirálisan felvágjuk. Általában 3 preparátumot nyerünk a kimetszett érdarabból. Minden egyes csíkot 37 °C-os Krebs-oldat szerv-fürdőbe merítünk, és karbogénnel levegőztetjük. A preparátumon levő terhelés 2 g volt, és a feszülés-változásokat izometrikusan vettük fel Grass FR03 átalakítón és P5 poligráfor.. Noradrenalin, amely erős a-receptor stimuláló szer, összehúzó hatást gyakorol az aorta-csíkokra, ha hozzáadjuk a fürdőhöz. A vizsgált vegyidet a-receptor blokkoló hatását úgy mérjük, hogy a vizsgálandó vegyületet a noradrenalin hozzáadása előtt adagoljuk a szerv-fürdőhöz. Olyan koncentrációjú (0,03—0,06 pg/ml) noradrenalin oldatot használunk, amely a maximális összehúzódás 70—80%-át idézi elő. A vizsgálandó vegyületet a noradrenalin hozzáadása előtt 10 perccel adjuk a szerv-fürdőhöz. Az eredményeket a vizsgált vegyidet olyan koncentrációjával adjuk meg, amely a noradrenalin által kiváltott összehúzódást 50%-kal gátolja. (ECS0.) A vizsgálat eredményeit a 4. táblázatban adjuk meg. Az EC50 értékek 3 állatból nyert 6 preparátumon végzett vizsgálatokon alapulnak. A 4. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti D 2343 jelzésű vegyidet olyan a-receptor blokkoló hatással rendelkezik, amely erősebb a thymoxamine a-blokkoló hatásánál. Az is látható, hogy a D 2343 a-blokkoló hatását ugyanolyan dózistartományban kapjuk, mint 0-stimuláló hatását Amint előbb már rámutattunk, az o-adrenoreceptor blokkoló tulajdonságok és a (3-adre-4. táblázat A találmány szerinti vegy>;le’eS.: n-'e-eptor blokkoló hatása A noradrenalin által kiváltott Vizsgált vegyidet összehúzódást 50%-ka! gátló koncentráció (pírtól) 1 l-(4-Hidroxi-fenil)-2/[l ,1- -dimetü-3-(2-metoxi-fenil)-propil]-amino-etanol 0,6 ± 0,2 1 -(4-hidroxi-fend)-2-/[ 1,1--dimetü-2-(2-metoxi-fend)-etd]-amino/-etanol 0,5 ± 0,2 Thymoxamine 1,5+0,4 noreceptor stimuláló tulajdonságok kombinációja előnyös lehet asztma kezelésénél. E) Patkány uterus oxitocin és carbachol által kiváltott összehúzódásait gátló hatás in vitro. A találmány szerinti vegyületek uterus lazító hatását vizsgáltuk. Vonatkozási anyagként terbutaline-t használtunk. Módszer: 150—200 g súlyú nőstény Sprague-Dawley patkányokat használtunk. Az állatoknak bőr alá 0,25mg/100g ösztrogén szteroidot (Estradurin. Leo) adunk 4-6 nappal a kísérletek előtt, hogy ösztrusba hozzuk az állatokat. A méhszarvat hosszában kivágjuk, 33 °C-os Looke-oldat szerv-fürdőbe merítjük, és karbogénnel levegőztetjük. A preparátum összehúzódását oxitocinnal (Partocon, Ferring) vagy carbachollal idézzük elő, és a vizsgált vegyület hozzáadása után 3 perccel adjuk a fürdőhöz olyan dózisban, amely a maximális összehúzódás 70—80%-át idézi elő, vagy 0,05—0,02 IE/ml oxitocint és 0,2-0,6 pg/ml carbacholíne-kloridot. A vizsgált vegyület által mutatott inhihínós hatást propanollal szüntettünk meg (1 pg/mt-t vagy 0,4 x 10'5 mólt adva a fürdőhöz a hatóanyag előtt 15 perccel). A feszülés változást izometrikusan regisztráltuk (FP03 átalakító és Grass P5 poligráf). Az eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg. Az eredményeket a vizsgált vegyidet olyan koncentrációjaként adjuk meg, amely az oxitocin, Uletve carbachol által kiváltott összehúzódást 50%-kal csökkenti (EC 50). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
