178207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1- fenil-2-amino-etanol-származékok előállítására
21 178207 22 stimulálás 1,8 másodpercig tart 20 másodpercenként. A légcsövet kanüláljuk, és a tüdőket állandó térfogatú Braun-respirátor segítségével szobalevegővel töltjük fel. A frekvencia 15-20/perc, és a 5 légzési térfogat 8-lOml/kg, vagy éppen elegendő spontán légzőmozgások fenntartására, és körülbelül 150 ml/kg/perc. A légzési térfogatban a beadott hörgőtágító szerek hatására fellépő változást a rögzített lélegeztetés állandó térfogatigényéhez ké- 10 pest fellépő levegőfelesleg mennyiségeként mérjük. A nyomást víznyomás-küszöbbel (60-70 mm) határozzuk meg, a légzésfelesleget Grass PT 5A volumetrikus nyomásátalakítóval. A hörgő-összehúzódást hisztamin-aerosol inhalálásával hozzuk létre, amelyet 15 Rooth-Petersen porlasztóval 0,1—0,3 mg/ml hisztamint és 5% glicerint tartalmazó oldatból poriasztunk. A porlasztót a respirátor bemenetéhez csatlakoztatjuk, amikor hörgőgörcsöt kell létrehozni. Mikor a légzésfelesleg állandó szintet ér el, a 20 1. tábla hörgőtágító hatásra vizsgálandó vegyületet a kar-vénába injektáljuk. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A hörgőgörcsoldó hatást a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként mérjük, amely a hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs 30%-os csökkenését eredményezi. A tremorogén hatást szintén a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként mérjük, amely a talpemelő izom elektromosan kiváltott összehúzódásainak 30%-os csökkenését eredményezi. A szívstimuláló hatást a vizsgált állat testsúlykilogrammjaira számított mólokban megadott olyan dózisként mérjük, amely a szívfrekvencia 25%-os növekedését idézi elő. A vegyületek hatását a terbutalin hatásaihoz viszonyítva adjuk meg, amely klinikailag használatos olyan hörgőgörcsoldó-szer, amely szelektív hatású a hörgőkre, és csak nagyon csekély szívstimuláló hatást fejt ki. Hörgőgörcsoldó hatás, tremorogén hatás és szívstimuláló hatás egyidejű vizsgálata narkotizált macskán Vizsgált I általános képletű Hörgőgörcsoldó Tremorogén hatás Szívstimuláló vegyület hatás a terbua terbutaline hatás a terbutataline hatásához hatásához line hatásához R1 RJ n jelzés viszonyítva viszonyítva viszonyítva H metil 2 D 2343 2,9 ±0,6 0,5 ± 0,1 0,9 ±0,1 H metil 1 D 2331 0,12 ± 0,03 0,011 ±0,004 0,02 H etil 2 D 2388 1,4 ±0,2 0,8 ± 0,2 1 Pivaloilmetil 2 D 2367 0,28 ± 0,07 0,23 ±0,07 0,16 ± 0,05 4-metil-benzoilmetil 2 D 2375 0,25 ± 0,05 0,18 ±0,03 0,26 ± 0,04 Terbutaline Az 1. táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyületek a terbutaline-hoz képest viszonylag nagyobb hörgőgörcsoldó hatást fejtenek ki, mint tremorogén hatást. Ez különösen a D 2343 és D2331 jelű vegyületek esetében feltűnő. A D 2343 jelű vegyület, amely a terbutaline-hoz képest csaknem háromszoros hörgőgörcsoldó hatást fejt ki, míg tremorogén hatása csak körülbelül 0,5-szerese a terbutaline-énak, és szívstimuláló hatása nem éri el a terbutaline hatását, a találmány szerinti előnyösen vegyület. B) Hörgőgörcsoldó hatás szájon át való beadás és bőr alá való beadás esetén. Egy találmány szerinti vegyület hörgőgörcsoldó hatását vizsgáltuk szájon át való beadás esetén tengerimalacokon. Az 1. példa szerint előállított, D2343 jelzésű vegyületet vizsgáltuk. Vonatkozási anyagként terbutaline-t használtunk. Módszer: A hörgőgörcsoldó hatást anesztetizálatlan tengerimalacokon hisztaminnal kiváltott hörgőgörcsre gyakorolt gátló hatásként vizsgáltuk. 1 1 1 40 A kísérleti állatokat Roth-Petersen porlasztóval 0,3 mg/ml koncentrációjú hisztamínium-klorid oldatból fejlesztett hisztamin-köd hatásának tettük ki. Mindkét nembeli Dunkin-Hartley törzsből szárma- 45 zó 190-250 g súlyú tengerimalacokat használtunk. Sóoldattal kezelt kontroll állatok erőltetett és szabálytalan légzésbe kezdtek kevesebb mint 4 perc elteltével az aeroszol hatása után. A hatóanyaggal kezelt olyan állatokat, amelyek a hisztamin-aeroszolt 50 4 percig elviselik a légzésre gyakorolt hatás nélkül, védettnek tekintettünk. A szájon át való beadás tanulmányozásánál az állatokat körülbelül 15 órán át éheztettük szabad vízfelvétel mellett, mielőtt D 2343-t vagy terbutaline-t adtunk gyomorszon- 55 dán át. A bőr alá való beadás tanulmányozásánál 3-4 különböző szintű dózist adtunk D 2343-ból és terbutaline-ból 15 perccel a hisztamin-kezelés előtt, hogy meghatározzuk az EDS0-t, amely az állatok 60 50%-át a hisztamin-aeroszol ellen több mint 4 percig védő dózis. Minden egyes vegyületet 30-40 állatnak adtunk be. A szájon át való beadás tanulmányozásakor a hatóanyag beadásától a hisztamin hatásának való ki- 65 tételéig eltelt idő 30 perc volt. 11
