178205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás verbenon,mirtenal és pinokarreol előállítására
3 178205 4 Azt találtuk, hogy a szóban forgó terpén-vegyületek a már ismert balzsam-természetű és analeptikus hatásukon kívül jelentős hörgőtágító, gyulladáscsökkentő, izzadmányképződést és vérlemezke-aggregációt csökkentő hatással is rendelkeznek. A verbenon, pinokarveol és mirtenal farmakológiái hatékonyságát a következő paraméterek alapján mutattuk ki: 1. Heveny mérgezőképesség 10 2. Hörgő-izmokra gyakorolt hatás 3. Gyulladásos folyamatokra kifejtett hatás 4. Hemolízisre (vörösvérsejt-oldódás) gyakorolt hatás 5. Vérlemezke-aggregációra kifejtett hatás 15 6. Baktériumellenes hatás. E próbákban a különböző vegyületek aktivitását a fent említett 2. frakció, valamint terpén-alkoholokat, különösen szobrerolt tartalmazó gyógyszerkészítmények hatásosságával hasonlítottuk össze. A találmány tárgyát képező egyes vegyületeken végzett próbák eredményei a következők: A - Verbenon 1. Heveny mérgezőképesség Az 1. táblázat az LD50 értékeket (és a 95% megbízhatósági határt) tünteti fel Litchfield és Wilcoxon módszerével meghatározva [J. Pharmacol. Exp. Then 96, 99, (1949)], a verbenon dózisait intraperitoneálisan (i. p.) és orálisan (p. o.) adtuk be 10 egérből és 6 nyúlból álló csoportoknak. 1. táblázat Alkalmazás LDS 0 Gleasonmódja mg/kg osztályozás Vegyidet Állat Nem VERBENON egér hím nőstény i.p. 361(337-385) 325 (308-343) gyenge egér hím nőstény p.o. 1410(1165-1706) 1530(1124-1912) jelentéktelen nyúl hím nőstény i.p. 310(250-384) 232(197-274) gyenge nyúl hím nőstény p.o. 790(608-1027) 655 (570-753) gyenge A fenti adatok alapján a verbenon jól elviselhető vegyidet, mivel az említett állatfajok és alkalmazási módok esetében mérgezőképessége a Gleason-osztályozás szerint gyenge vagy jelentéktelen. 40 2. Hörgőtágító hatás A verbenon kifejezett hörgőtágító hatást mutat úgy in vitro, mint in vivo kísérletekben és ezzel 45 statisztikailag szignifikáns különbséget mutat az 542 163 számú svájci szabadalmi leírás 2. frakciójában jelenlevő vegyületekhez, valamint a referenciaanyagként használt terpénhez (szobrerol) képest. a) in vitro A verbenon 125-2000 ßglml koncentrációban a Constantine [J. Pharm. Pharmacol. 17, 38, (1965)] eljárása szerint izolált tengerimalac-légcső simaizomzatának elernyedését (relaxációját) idézi elő, melynek intenzitása szignifikánsan felülmúlja a 2. frakció terpénjeivel és a szobrerollal létrehozott elernyedést (2. táblázat). Ezenfelül 10"3-5 • 10"3 mól koncentrációtartományban gátolja az izolált tengerimalac-légcső hisztamin-okozta összehúzódást (hisztaminkoncentráció 10"5 mól, lásd a 3. táblázatot). 2. táblázat Izolált tengerimalac-légcső relaxációjának százaléka (4 preparátumból kapott átlag ± standard eltérés) 125 500 és 2000 jjg/ml vegyületkoncentráció esetén ’ Vegyidet 125/rg/ml 500/zg/ml 2000jug/ml Verbenon átlag 26,25 61,25 71,37 stand, szórás 2,39 2,39 1,15 2. frakció átlag 13,5 33,75 52,25 stand, szórás 1,70 1,44 2,95 Szobrerol átlag 1,87 5,62 20,75 stand, szórás 1,19 2,13 1,49
