178200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsavészterek előállítására
7 178200 8 keverjük, közben a pH-t 6,5—6,8 között tartjuk megfelelő mennyiségű 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat vagy 40%-os foszforsav hozzáadásával. Ezután a reakció elegyet 3 pH-ra savanyítjuk 1 :1 hígítású sósavval, a kiváló savat szűrjük, vízzel többször alaposan mossuk, majd szárítjuk. 20—21 g (80-8 5%) 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-szulfoxidot kapunk. Op.: 172—174 °C. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva 5 g 6-(klóracetamido)-penám-3-karbonsavat oxidálunk. Az oxidációt követően a megsavanyított reakcióelegyet 20 ml éténél, nugd 5 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és 15 ml-re bepároljuk vákuumban. Hűtés után a szuszpenziót szűrjük, szárítjuk. 3,1 g (59%) 6-klór-acetamido-j)e nám-3-karbonsav-szulfoxidot lápunk. Op.: 157 C. 3. példa 3 g 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-acetoximetilésztert féld dunk 20 ml diglim és 2,1 ml tercier butanol elegyében és lassan hozzácsepegtetünk 4,5 ml perecet savat Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és a képződő emulziót konyhasóval telítjük. 4 x 15 ml etilacetáttal extrahálunk, az etilacetátos oldatot 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és 15 ml-re vákuumban bepároljuk. 10 ml diizo pro pilé ter és hűtés hatására a szulfoxid kristályosodik, ekkor leszűrjük, kevés éterrel mossuk és szárítjuk. 2,22 g (72%) tiszta 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-acetoximetilészter- szulfoxidot kapunk. Op.: 146—148 °C. Hasonló módszenei készült a 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-kinolil-8-észter-szulfoxid (op.; 145-146°C, kitermelés: 85%), valamint a 6-(2’,6’-dimetoxi)-fenoxi-acetamido- penám-3-karbonsav-aeetoximetilészter-szulfoxid. 4 * * * * * * 4. példa 10 g 6-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-acetoxi-metilésztert 7 5 ml kloroform-jégecet 2: 1 elegyben oldunk, hozzáadunk kb. 100 mg nátrium-wolframátot, majd jeges vizes hűtés és keverés közben 1 óra alatt becsepegtetünk 7,5 ml 30%-os hidrogénperoxidot. További hűtés mellett a reakcióelegyet még 3 órán át, vagy szobahőmérsékleten másfél órán át kevertetjük. A vizes fázis leválasztása után a szerves fázist vízzel savmentesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk A maradék halványsárga olajat metand-izopropfléterbd átkristályosítva 6-fenil-ace tárni do-penám-3-karbonsav-acetoximetilészter-szulfoxidot kapunk. Kitermelés 9 g. (86,5%) op. 136—137 °C. 0,5 g 6-feniI-acetamido-penám-3-karbonsav-2-dimetil-aminoetil észter- hidrogénjodidot 15 ml száraz kloroformban oldunk és hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,3 g 3-klór-perbenzoesav 5 ml száraz kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd 1%-os nátriumhidrogénkarbonát ddattal, nátriumtioszulfáttal és vízzel mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és 40°C-on bepároljuk, amikor is 0,34 g (88%) 6-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-2-dimetüaminoetilészter- szulfoxidot kapunk. 5. példa 6. példa 11,16 g 6-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-káliumsót 150 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,1 g nátrium-wolframátot és 2 ml 30%-os hidrogénperoxidot, majd félóra kevertetés után újabb 2 ml 30%-os hidrogénperoxidot. Egy óra múlva feloldunk az elegyben 45 g nátriumldoridot, hozzáöntünk 100 ml metiletilketont és 32 ml n kénsavat. Néhány perc élénk kevertetés után a felső szerves fázist leválasztjuk és magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3,03 ml trietilamint, kb. 200 mg káliumjodidot, majd lóra alatt becsepegtetjük 3,0Imi bróm-metilacetát 10 ml acetonnal késrí tett oldatát. A szuszpenziót 12 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, ekkor hozzáadunk 50 ml etilacetátot, 20%-os nátriumklorid oldattal mossuk, majd 50°C-on bepároljuk. A maradék olajat metanol-izopropüéterből átkristályosítjuk és így 5,7 g 6-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-acetoximetilészter- szulfoxidot kapunk, mely azonos a 6. példában leírttal. 7. példa 0,25 g 6-(3’-fenil-5’-metü-izoxazal-4’- kaiboxamido)-penám-3-karbonsav nátriumsót felveszünk 12,5 ml ecetsavban és keverés közben hozzáadunk 0,15 ml 30%-os pereoetsavat, majd 1 óra múlva újabb 0,15 ml-t. 20 óra keverés után a reakcióelegyet 25 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk, mikor is 0,18 g (70%) 6-(3’-fenil-5 ’-metil-izoxazolol-4’- karboxamido)-penám-3-karbonsav szulfoxidot kapunk (sárgás olaj), petroléteres eldötzsölésre amorf porrá szilárdul, bomláspont: 128-134 °C. Tömény kloroformos oldatból 1 -etilkapronsav nátriumsóval leválasztható az oxacillin-szulfoxid fél mól kristályvizet tartalmazó nátriumsója, bomláspont: 160-163 °C. 8. példa 3,65 g 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-szulfoxidot 30 ml etilacetát és 1,34 ml trietilamin keverácében oldunk, majd néhány részletben beadagolunk 2,75 g 4-fenil-fenacübromidot és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A bedermedt reakcióelegyet szűrjük, vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
