178200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsavészterek előállítására
5 178200 6 rét, haloalkilfoszfonsavat, polifoszforsav trifenilfoszfinszulfonsawal képezett elegyét, szulfonsav-származékokat, így metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, orto- és para-toluolszulfonsavat, szulfonált naftalinokat, kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. Az alkáli földfémoxidként bevitt vízmegkötőszer helyett alkalmazható még vízmentes réz(II)szulfát, amelynek sánváltozása jelzi a vízmentességet, illetve a vízfelvételt. A reakcióelegy oldószereként 70-140°C előnyösen 80—110°C között forró oldószerek használhatók, így dioxán, nitrometán, dietilkarbonát, trildóretilén és más halogénezett ddószerek, különböző észterek, stb. Ezek kiválasztásánál fontos szempont az, hogy dcsón hozzáférhetőek és a fdyamat végén visszanyerhetek legyenek, ugyanakkor célszerű olyan oldószerek alkalmazása (például benzol, dioxán, stb.) amelyekkel a reakció során keletkező víz azeotrop desztüláció útján eltávolítható. A gyűrűbővítési reakció ideje nagymértékben függ az alkalmazott reakciókörülményektől. Általában 45 perctől 18 óra, leggyakrabban 6-8 óra és ezt észterenként és katalizátorrendszerenként is érdemes meghatározni. Mivel ez a lépés jelentős mértékben befdyásolja a gyűrűbővítési folyamat energiaigényét, figyelemre méltónak tartjuk az egészen rövid (45 perc) átalakítási reakciót is, noha hozama ekkor csak körülbelül 50%. Kristályosításra célszerűen alifás alkoholok és éterek keveréke vagy alacsony szénatomszámú alifás ketonok alkalmazhatók. Az eljárásunk kiindulási anyagául szolgáló V általános képletű vegyületeket előnyösen egyrészt úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű 6-acilamino-penám-3-karbonsav-észtert aktív oxigént tartalmazó szerves vagy szervetlen vegyületekkel, így hidrogénperoxiddal, perecetsavval, 4-nitro-perbenzoesavval, 3-klór-perbenzoesavval oxidativ hatásokkal szemben indifferens oldószerekben oxidálunk. A minél magasabb hozamú oxidációt elősegítendő, fémsó katalizátorok, úgymint NH4-varia dát; Na-wolframát felhasználása is hasznos lehet. Ezek növelik az oxidációs lépés hozamát. Amenynyiben az oxidációt Na-perjodáttal végezzük, célszerű azt dioxán-víz elegyben végrehajtani, mivel a Na-perjodát oldhatósága szerves oldószerekben igen rossz. Közömbös ddószerként előnyösen halogénezett alkánokat, illetve polialkilétereket és alkano lókat alkalmazunk. Az V általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy a III általános képletű szabad 6-adamino-penám-3-karbonsavakat vagy alkálifém sóikat Naperjodáttal vagy hidrogénperoxiddal vízben oxidáljuk enyhén savas, pH 6,5—6,8-as körülmények között, 0°C —40°C-on, célszerűen szobahőmérsékleten. így a rendszer külön hűtéséről vagy fűtéséről nem kell gondoskodni. Oxidálószerként 30%-os perecetsav is használható, ekkor oldószerként célszerűen polialkiléterek (dimetoximetán, diglim, metil cellos zolv, triglim, stb.) és Ci_5 alifás alkoholok (például izopropanol, tercier butanol, stb.) elegye alkalmazható, ahol ez utóbbi oldószer mennyisége 5—20%-a az előbb említetteknek. Amennyiben a reakciót vizes közegben végezzük, a reakcióelegyet előnyösen hig ásványi savval, szobahőmérsékleten savanyítva a keletkezett 6-adl-amino-penám-3-karbonsav szulfoxid leválasztható és akár szűréssel, akár extrakcióval kinyerhető. Perecetsavas oxidáció esetén a reakcióelegyet vízbe öntve a kivált anyagot az előbb említett módok bármelyikével kinyerhetjük. Az V általános képletű 6-acü-amino-penám-3-karbonsavészter szulfoxidok előállítása az észter-csoport karakterétől függően a következő módokon kerülhet foganatosításra: a metil-, etil-, benzil- és benzhidril-észterek valamint benzü- és alkoxikarbonilmetil észterek előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy a IV általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav szulfoxid aprotikus szerves oldószerekkel, célszerűen etilacetáttal, kloroformmal, diklóretánnal, stb., készített oldatához vagy szuszpen- 2iójához a megfelelő diazoalkánt vagy éteres oldatát adagoljuk. Eljárhatunk dy módon is, hogy a diazoalkán megfelelő oldószerrel készült oldatába adagdjuk a szűréssel kinyert IV általános képletű vegyületet, vagy a gyűrűbővítési reakcióhoz használatos oldószerben készítjük el a szűréssel kinyert IV általános képletű vegyidet oldatát vagy szuszpenzióját, s ehhez adagdjuk a diazovegyületet, vagy a IV általános képletű vegyület extrahálása után az extraktumot tartalmazó fdyadékbázist szárítószerrel vízmentesítjük és közvetlenül a szárított oldathoz adagdjuk a diazometán vagy egyéb diazoalkán megfelelő oldószerrel készített oldatát, majd az így elkészített 6-acüamino-penám-3-karbonsav-észter-szulfoxidot bepárlással vagy más úton kinyerjük, vagy közvetlenül gyűrűbővítésnek vetjük alá. Àz V általános képletű alkü- vagy aralkil-észterek előnyösen a megfelelő halogenidekkel állíthatok elő. Az észterezési reakciót előnyösen dipoláro6 aprotikus oldószerekben (dimetil- vagy dietilformamid, dimetüacetamid, tetrametilkarbamid, dimetilszulfoxid-víz 10:1, hexametilfoszfortriamid) szobahőmérsékleten végezzük. Észterező ágensként alkalmazhatunk továbbá vegyes anhidrideket. A vegyesanhidrid készítéséhez klór hangyasav-metil- etil-, izopropil-, izobutil-, 4-nitrobenzil-, benzil-észter alkalmazható. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogének, ciklikus éterek, észterek használhatók. A vegyesanhidridekkel végzett észterezést előnyösen -20 “C—+ 20 °C, célszerűen 0°C--5°C között végezzük. A diriklohexi-karbodiimid közepesen jó hozammal eredményezi az észtereket, felhasználása ott célszerű, ahd a várt végterméket nem szennyezi a mellékreakcióban esetlegesen keletkező penicillin-didklohexil-ureid. Oldószerként halogénezett szénhidrogének előnyösen alkalmazhatók. Találmányunk további részleteit a példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 15,6 g nátriumperjodát 500 ml-es vizes oldatához egyszerre hozzáadjuk 25,2 g 6-fenoxi-acetamido-penám-3-karbonsav-káliumsó minimális vízzel készített oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
