178199. lajstromszámú szabadalom • Új eljárásá omega-amino-karbonsav-amidok-előállítására
s 1*199 6 A 7-amino-butiril-taurin és A-vitamin együttes hatása az implantációs vatta granulómát kiváltó hatására: Dózis a száraz granulóma A-vitaminx Hatóanyag lokális lokális orális Súlya mg pg /rg/nap mg I. Kontroll _ _ _ 51 ± 3,1 II. Kontroll + oldószer — — — 53 ± 5,6 III. Kezelt 2 — — 61 ± 6,1 IV. Kezelt 2 0,1 — 64 ± 6,2 V. Kezelt — — 0,1 74 ± 7,0 VI. Kezelt 2 _ 0,1 91 ±15,0 xHoffmann la Roche A különbségek az alábbiak szerint szignifikánsak: A H. és III. csoport között P<0,05, a II. és V. csoport között P< 0,001, az V. és VI. csoport között pedig P<0,01. A granulóma kialakulását Lee és mtsai [Pharm. Sei., 62, 895. (1973)] módszere szerint határoztuk meg Sprague-Dawley hím patkányokon, melyek súlya 110—120 g között volt. A dorsolateralis subeutan implantált tamponokat 10 nap után vettük ki és 65 °Con súlyállandóságig szárítva mértük. Eljárásunk részleteit az alábbi példákkal szemlél- 25 tétjük anélkül, hogy szabadalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa 30 3,94 g (11 mM) N-karbobenzoxi-y-amino-vajsavnitrofenilésztert [J. Org. Chem. 27 , 684. (1962)] feloldunk 75 ml abszolút piridinben, majd az oldatot 0°Gra hűtjük. Az oldathoz további hűtés 35 nélkül, keverés közben 1,25 g (10 mM) taurin 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd hozzáadunk 1,4 ml (10 mM) trietilamint. Az elegyet ezután 72 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióidő leteltével az oldatot vá- 40 kuumban, 35 °C-on bepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízben és tömény sósavval megsavanyítjuk, majd — a p-nitro-fenol eltávolítása céljából - folyamatos extraktorban 8 órán át éterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban bepárol- 45 juk. A maradékot — a trietilamin eltávolítása végett — feloldjuk 10 ml vízben és felvisszük egy 20 x 2,2 cm-es kromatografáló oszlopban levő Dowex 50x2, H* ciklusú gyantára. Az elúciót vízzel végezzük és 150 ml eluátumot gyűjtünk, melyet 50 35 °C-on vákuumban bepárolunk. A maradékot exszikkátorban foszforpentoxid fölött szárítjuk, a termék 3,23 g (94%) N-karbobenzoxi-y-amino-butiril -taurin. Az infravörös színkép (KBr) jellemző abszorp- 55 dós sávjai a következő szerkezeti elemekhez rendelhetők:-NH- (amid) = 3320, —COO—NH— (karbobenzoxi) - 1679, 60 —CO— (amid) = 1647,-NH- (amid) = 1545,-SÓT = 1170, 1034,-SO? 546 cm’1. Analízis a C14H20N,06S (344 396) képletre: 65 számított: C =48,83%, H =5,85%, N = 8,13%, S =9,31%, talált: C =48,67%, H =6,02%, N = 7,79%, S =9,56%. Gszteinsavra vonatkoztatott relatív mozgékonysága pH 6,5-ös papfrelektroforéziskor: 0,62. 2. példa 1,30 g (5 J5 mM) Na-karbobenzoxi-7-ami no-vaj savat [J. Org. Chem. 24, 863. (1959)] feloldunk 20 ml abszolút acetonitrílben. Az oldatot a légnedvesség kizárása mellett -15 °C-ra hűtjük és az elegyhez kevertetés közben 0,77 ml (5,5 mM) abszolút trietilamint, majd 0,77 ml (5,5 mM) ldórhangyasav-iz obut il észt ért csepegtetünk. Az elegyet ezután 40 percig —15°C-on kevertetjük, s ezután 1,4 ml (10 mM) trietilamint, majd 1,125 g (5 mM) dsztamin-dihidroldoridot, végül 10 ml hideg abszolút acetonitrilt adunk az oldathoz. Az elegyet —15°C-on kevertetjük 2 árán át, majd szobahőmérsékleten 4 órán át A reakcióidő letelte után az elegyet 30° Gon vákuumban bepároljuk. A maradékot ezután hűtés és kevertetés körien 10 ml jéghideg vízzel elegyítjük és az elegyet vákuumban 35 °C-on ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml víz és 20 ml etilacetát segítségével választótölcsérbe visszük. Az etilacetátos fázist 15 ml vízzel, majd 2x15 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, ezután 2 x 15 ml vízzel, 2 x 15 ml In sósavval, végül 2 x 15 ml vízzel extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrés után, vákuumban 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml jégecetben. Az oldatba jeges hűtés közben, 5 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldat és 15 ml jégecet frissen készített elegyét csepegtetjük. A becsepegtetés után a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 °C-on vákuumban bepároljuk. Az olajos terméket exszikkátorban 3
