178165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló hatású antrakinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
5 178165 6 összszámának a nitrogénatomok összszáma és az oxigénatomok összszáma alkotta összegre vonatkoztatott aránya legfeljebb négy -, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik. Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az Id általános képletű vegyületek - ahol n, R,, R2 és A-B jelentése az Ib általános képletű vegyieteknél megadott -, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddídós sóik. Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az le általános képletű vegyületek - ahol Rí hidrogénatomot vagy 2-hidroxi-etilcsoportot jelent -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik. Az utóbbiak közül előnyösek a hidroklorid- és acetátsók. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek (illetve az ezek szűkebb csoportját alkotó II általános képletű vegyületek és az utóbbiak III általános képletű tautomeijei) a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely XX általános képletű vegyületet valamely XXI általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reagáltatást előnyösen a reaktánsok egy közömbös oldószerrel alkotott keverékének közel 40 °C és 110°C közötti hőmérsékleten közel 2-10 órán át végzett hevítése útján hajtjuk végre. A reagáltatáshoz oldószerként például vizet, egy rövidszénláncú alkanolt, (így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy az izomer butanolok bármelyikét), továbbá amidokat (például formamidot vagy dimetil-formamidot), valamint például N,N ,N ’ ,N ’-te trametil-etiléndiamint vagy ilyen oldószerek elegyeit használhatjuk. Az előzőekben ismertetett reakcióparaméterek mellett a reakció rendszerint könnyen végbemegy, de bizonyos esetekben szükséges lehet más oldószerek vagy reakcióparaméterek alkalmazása, ezeket azonban egy átlagos tudású, szerves kémiában jártas szakember minden további nélkül ki tudja választani. A legtöbb esetben a képződő termék szilárd, és a reakcióelegy lehűtése során spontán vagy beoltás vagy dörzsölés hatására kikristályosodik, így szűrés vagy dekantálás útján elkülöníthető. Más esetekben a reakcióelegy betöményíthető, például megemelt hőmérsékleten vákuum alatt, majd a koncentrátum lehűtésével a termék kikristályosítható, ezután pedig szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Megint más esetekben szükséges lehet a reagáltatáshoz alkalmazott oldószer teljes lepárlása a termék elkülönítése céljából, illetve megint más esetekben a reakcióelegy egy másik elegyedő oldószerrel, például vízzel való összekeverése vagy hígítása, ezután pedig a termék elkülönítése szűréssel vagy extrahálással. Az elkülönített termék önmagában ismert módon, például kristályosítással, kr omatografáláss al (oszlop- vagy vékonyrétegkromatografálással) vagy előnyösen egy rövidszénláncú alkanollal végzett kilúgozás útján tisztítható, de alkalmazhatjuk például egy oldószerben, így egy szerves oldószerben, például etanolban végzett eldörzsölést is. Szakember számára érthető, hogy ha leuko formájú végterméket kívánunk előállítani, akkor leuko formájú triciklikus kiindulási anyagot, azaz XX általános képletű vegyületet használunk és ügyelünk arra, hogy megvédjük a kiindulási anyagot- különösen megemelt hőmérsékleteken (azaz szobahőmérséklet fölötti hőmérsékleteken) - oxidálószerek, például oxigén behatásától. így tehát ha egy leuko formájú végterméket kívánunk előállítani, akkor a reagáltatást rendszerint levegő kizárásával, például nitrogén- vagy argongáz-atmoszférában hajtjuk végre, illetve a termék tisztításához is ilyen atmoszférát alkalmazunk, különösen akkor, ha a tisztítás megemelt hőmérsékleten hajtandó végre. Ha aromás terméket kívánunk előállítani és aromás kiindulási anyagot használunk, akkor rendszerint nincs szükség az említett elővigyázatossági intézkedések betartására. Szakember számára az is jól ismert, hogy a leuko forma kívánt esetben könnyen átalakítható az aromás formává számos módszerrel. így például ilyen módszer a levegővel végzett oxidálás, de további alkalmazható módszer a forró nitrobenzollal, 2,3,5,6-tetraklór-l ,4-benzokinonnal, hidrogén-peroxiddal vagy nátrium-perboráttal végzett kezelés. Az I általános képletű vegyületek közül a II, illetve I’ általános képletű vegyületek (az előbbiek esetében A-B etiléncsoportot, míg az utóbbiak esetében etilidéncsoportot jelent) előnyösen állíthatók elő a B reakcióvázlat értelmében. A B reakcióvázlatban Rí, R2, R5, Ré, R7 és Q jelentése a korábban megadott. E reakciósor értelmében először tehát egy IV általános képletű leuko formájú 1,4-dihidroxi-antrakinon-származékot egy V általános képletű alkilén-diaminnal kondenzálunk oldószerben, például N,N,N’,N’-tetrametil-etüéndiaminban, etanolban, vízben vagy dimetilformamidban vagy ezek elegyében 40 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában néhány órán át, amikor is egy II általános képletű leuko-bázist kapunk. Az utóbbi vegyület a megfelelő, teljesen aromatizált I’ általános képletű származékká oxidálható különböző módszerekkel, például levegővel végzett oxidálás útján, vagy pedig például forró nitrobenzollal, 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal, hidrogén-peroxiddal vagy nátrium-perboráttal végzett oxidálás útján. Az így kapott termék végül gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóvá alakítható. Az A-B helyén etilén-, illetve etilidéncsoportot hordozó Ib általános képletű vegyületek analóg módon a C reakcióvázlatban ábrázoltak szerint állíthatók elő. A C reakcióvázlatban R,, R2 és Q jelentése a fenti. A C reakcióvázlatban ábrázolt eljárással állíthatók elő azok az előnyös Ib általános képletű vegyületek is, amelyekben Q jelentése a fenti, R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó és a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű szénatomján hidroxücsoportot nem hordó monohidroxi-alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó és a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű szénatomján hidroxilcsoportot nem hordó dihidroxi-alkilcsoport vagy egy XVII általános képletű csoport (az utóbbiban n, R3 és R4 jelentése a korábban megadott), azzal a megkötéssel, hogy az 1- és 4-helyzetű oldalláncokban a szénatomok összszámának a nitrogénatomok összszáma és az oxigénatomok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
