178165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatgátló hatású antrakinon származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
178165 4 metilcsoporttól, illetve együttes jelentésük piperidinocsoporttól eltérő, (üi) ha Rs és R7 hidroxilcsoportot jelent és ha n értéke 2, akkor R, és R2 jelentése metil- vagy butilcsoporttól, illetve együttes jelentésük piperidinocsoporttól eltérő, és ha n értéke 3, akkor R, és R2 jelentése hidrogénatomtól vagy metil- vagy propiicsoporttól, illetve együttes jelentésük morfolinocsoporttól eltérő, és ha n értéke 4, akkor R, és R2 jelentése etil- vagy butilcsoporttól, illetve együttes jelentésük pirrolidinocsoporttól eltérő, (iv) ha R5 hidroxilcsoportot jelent, akkor Ré és R7 közül valamelyik hidrogénatomot jelent, és ha Rs jelentése hidrogénatom, akkor R6 és R7 jelentése egyaránt hidrogénatom, és (v) R, és R2 közül csak az egyik jelenthet alkanoilcsoportot -, valamint tautomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az A—B helyén etiléncsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek általában stabil vegyületek és a megfelelő antrakinonok leuko formáinak tekinthetők. Ezek a leuko formák ismert módon lehetnek a megfelelő tautomer formák alakjában is, miként ezt az A reakcíóvázlatban ábrázoltuk. Az A reakcióvázlatban látható II és III általános képletű vegyületek tehát az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportjait képezik. Az I általános képletű vegyületekkel szerkezetileg analóg, azonban tőlük egyértelműen eltérő antrakinon-származékokat ismertetnek a Journal of Organic Chemistry, 85. 1974-77 (1963) szakirodalmi helyen. Ebben a publikációban azonban az ismert antrakinon-származékokat mint színezékeket említik, és szó sem esik arról, hogy gyógyászati hatásuk lenne. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében többek között úgy állíthatók elő, hogy valamely XX általános képletű vegyületet valamely XXI általános képletű vegyülettel — ahol e képletekben Q, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, X hidroxilcsoportot jelent, Y’ és Z —NR,R2 általános képletű csoportot (amelyekben R, és R2 jelentése a fenti) jelent, továbbá S értéke 0 és T értéke 1, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha Rj és R7 közül az egyik klóratom vagy alkanoi; uxicsoport, akkor a másik is ugyanilyen, továbbá RÉ hidrogénatomot jelent, és (ii) R, és Rj közül csak az egyik jelenthet alkanoilcsoportot — reagáltatunk, és kívánt esetben egy, A—B helyén etiléncsoponot hordozó I általános képletű terméket A—B helyén etilidéncsoportot hordozó termékké oxidálunk és/vagy egy, R, és R2 helyén monohidroxi-alkil-csoportot hordozó I általános képletű vegyületet R, és R2 helyén XXIII általános képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületté ciklizáiunk vagy egy, R, vagy R2 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet trifluoracetilezünk, továbbá egy kapott I általános képletű szabad bázist megfelelő sóképző reagenssel végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. 3 Az I általános képletű vegyületek előnyös szúkebb csoportját alkotják az la általános képletű vegyületek - ahol Q, R, és R2 jelentése a fenti, míg Z hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot je-’ lent -, valamint tautomer formáik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Az I általános képletű vegyületek általában vörösesbarna és kékesfekete között változó színű kristályos anyagok, amelyeknek jellegzetes olvadáspontjuk és abszorpciós spektrumuk van, illetve amelyek rövidszénláncú alkanolokkal végzett átöblítés, illetve kilúgozás útján tisztíthatok, tekintettel arra, hogy - legalábbis a szabad bázisok - túlnyomó részt vízben oldhatatlanok és némelyikük még a legtöbb szerves oldószerben is oldhatatlan. Az I, II vagy III általános képletű szabad bázisok - miként említettük - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képeznek számos gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sóképző reagenssel. így például egy közömbös oldószerben a szabad bázis és egy, kettő vagy legfeljebb 8 mólekvivalens sav összekeverése útján állíthatók elő savaddíciós sók olyan savakkal, mint a kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, szulfaminsav, citromsav, tejsav, almasav, borostyánkősav, borkősav, ecetsav, benzoesav, glükonsav vagy az aszkorbinsav. A savaddíciós sóképzéshez előnyös savak a sósav és az ecetsav. Gyógyászati hatás szempontjából a szabad bázisok ekvivalensek a megfelelő savaddíciós sókkal. A találmány szerinti eljárással előállítható savaddíciós sók általában kristályos anyagok, amelyek viszonylag jól oldódnak vízben, metanolban és etanolban, de ugyanakkor viszonylag rosszul oldódnak apoláris szerves oldószerekben, például dietiléterben, benzolban vagy toluolban. Szakember számára érthető, hogy a savaddíciós sók önmagában ismert módon visszaalakíthatók a megfelelő szabad bázisokká. Az I általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják az Ib általános képletű vegyületek — ahol A—B és Q jelentése a fenti, míg Rt hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 2—4 szénatomot tartalmazó és a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű szénatomján hidroxilcsoportot nem hordó monohidroxi-alkilcsoportot jelent, R2 jelentése pedig 2—4 szénatomot tartalmazó és a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű szénatomján hidroxilcsoportot nem hordó monohidroxi-alkil-, 3—6 szénatomot tartalmazó és a nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetű szénatomján hidroxilcsoportot nem hordó dihidroxi-alkil- vagy egy XVII általános képletű csoport, és az utóbbiban n, R3 és R4 jelentése a korábbi, azzal a megkötéssel, hogy az 1- és 4-helyzetű oldalláncokban a szénatomok összszámának a nitrogénatomok összszáma és az oxigénatomok összszáma alkotta összegre vonatokoztatott aránya legfeljebb négy -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Az I általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják az Ic általános képletű vegyületek — ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, míg A-B, n és Q jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az 1, és 4-helyzetű oldalláncokban a szénatom*» 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
