178159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo [3,2-c]- 1,3-benzoxazin-származékok előállítására
7 178159 8 dekantáljuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 500 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 100 ml etilacetáttal felülrétegeljük, és 4n sósavval 2pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztva, nátriumszulfáton szárítva, majd aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztva, a szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott olajos terméket 600 ml 1:1 térfogatarányú etanol-víz-elegyben oldva, az oldatot egy óra hosszat 4°-on hűtve, majd a kivált kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, fehér kristályok alakjában 9,2 g 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 225° (bomlik). 203 mg 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint 64 mg nátriumhidrogénkarbonát 7,6 ml vízzel készült oldatában feloldunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 25 ml dietiléterben felvesszük. A szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szilárd terméket csökkentett nyomáson (0,5 Hgmm, 0,07 kPa), 20° -on szárítva, fehér por alákjában 190 mg 3-karboxi-5-tioxo- 2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo[3,2-c]-l ,3- •benzoxazin-nátriumsót kapunk. Infravörös spektruma (KBr): jellemző sávok (cm"1): 1615, 1460 és 750. 10. példa 38,4 g L-4-karboxi-2-(2-hidroxi-fenil)-tiazolidin 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 24 ml trietilamint adunk, és tökéletes oldódásig visszafolyatás közben forraljuk, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 60,7 g N,N’-tiokarbonildiimidazol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióke veiéket 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal felvesszük, 200 ml etilacetáttal kétszer mossuk, majd a vizes fázis fölé 200 ml etilacetátot rétegelünk, és 4 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist 100 ml etilacetáttal újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, nátriumszulfáton szárítva, aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepárolva, 7,5 g 3-karboxi-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk. 11 11. példa 35 g 2-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-tiazolidin 350 ml metilénkloriddal készült oldatához 35,1 g N,N’-tiokarbonil-diimidazolt adunk, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 500 ml desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében szűréssel elválasztjuk. A szüredéket csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,67 kPa), 40°-on bepárolva, a maradékhoz 100 ml etilacetátot adva, a kristályokat szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson (05 Hgmm, 0,07 kPa), 40° szárítva, fehér kristályok alakjában 8,9 g 9-metil-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 159° 12. példa A 11. példa szerint eljárva, 15 g 2-(5-fluoro-2- -hidroxi-fenil)-tiazolidinből és 14,7 g N,N’-tiokarbonil-diimidazolből 150 ml metilénkloridban fehér kristályok alakjában 7,5 9-fluoro-5-tioxo-2,3,5,10b-tetrahidro-tiazolo [3,2-c]-l ,3-benzoxazint kapunk. Olvadáspontja (Kofler blokkban) 180°. Az I általános képletű vegyületeknek valamely képviselőjét adott esetben szabad sav vagy farmakológiailag elfogadható só alakjában tartalmazó gyógyszerek, valamint az ezeket legalább egy összeférhető és farmakológiailag elfogadható hígítószerrel vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása a találmány további tárgyát alkotja. Ezeket a gyógyszerkészítményeket perorális, rektális, parenterális beadással, vagy helyileg lehet alkalmazni. A perorális beadásra készült szilárd gyógyszerkészítmények sajtolt tabletták, pirulák, porok, gélek vagy granulátumok alakjában állhatnak rendelkezésre. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti hatóanyag egy vagy több iners hígítószerrel, például szacharózzal, tejcukorrá vagy keményítővel elkeverten van jelem Ezek a gyógyszerkészítmények a hígítószereken kívül más anyagokat is, például kenőanyagot, például magnéziumsztearátot is tartámazhatnak. A perorális beadásra alkámas folyékony készítményekként olyan farmakológiailag elfogadható emulziók, szuszpenziók, szirupok és elixírek használhatók, amelyek farmakológiailag elfogadható iners hígítókat, például paraffinolajat tartámaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények a hígítószereken kívül egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A parenterális beadásra alkalmas táálmány szerinti gyógyszerkészítmények vizes vagy nem-vizes, steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóanyagként vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat és injektálható szerves észtereket, például etiloleátot használhatunk. Ezek a gyógyszerkészítmények segédanyagokat is, különösen nedvesítőszereket, emulgeáló- vagy diszpergálószereket tartámazhatnak. A sterilizálást különféle módon hathatjuk végre, például úgy, hogy baktériumszűrőn szüljük át a készítményt vagy a gyógyszerkészítménybe sterilizálószert foglalunk be, vagy besugárzássá vagy hőkezeléssel sterilizálunk. Szilárd steril készítményekként szintén előállíthatók, ezeket a beadás pillanatában lehet a steril injektálható közegben feloldani. Rektális beadásra szánt gyógyszerkészítmények a végbélkúpok, ezek a hatóanyagon kívül kötőanya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
